[분석] 건선에서 최대 경합 `인터루킨억제제`‥강점 비교

억제하는 단백질 종류따라 징후와 증상 완화 차이 있어‥PASI 기준 획기적 향상은 긍정적
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2018-10-30 06:08
[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] '건선(Psoriasis)' 치료는 이제 `인터루킨 억제제`, 그러니까 새로운 생물학제제끼리의 경쟁으로 들어섰다.
 
건선은 신체 면역체계의 이상으로 발생하는 전신성 염증질환으로, 증상의 악화와 호전이 반복돼 평생 관리가 필요한 만성질환이다.
 
이중 중증 건선 치료는 진단 후 빠른 증상 완화와 그 효과 유지가 질환 관리의 첫걸음으로 꼽힌다.
 
특히 대부분의 중증 건선 환자는 국소 치료법, 광선 치료, 전신 치료법으로도 증상이 완화되지 않는 케이스가 많다. 이 때문에 새롭게 등장한 '생물학적제제'는 건선 환자의 '삶의 질' 개선과 함께 크게 각광받고 있는 치료제다.
 
그런데 생물학적제제도 발전을 이뤘다. 과거 유일했던 생물학제제 TNF-a 억제제는 치료 패러다임을 바꿔놓을 정도로 획기적이라 평가됐으나 모든 환자가 효과를 볼 수 있는 것이 아니었고, 효과를 보더라도 계속해서 지속되지 않을 수 있다는 아쉬움이 있었다.
 
더군다나 TNF-a 억제제는 신체의 광범위한 부위에 항염 효과가 있어 건선뿐만이 아닌 류마티스 관절염 등 다른 염증 질환에도 많이 사용됐다. TNF-a 억제제는 광범위하게 작용하는 만큼 이로 인한 이상반응의 발생 가능성이 높다는데 주목해야했다.
 
이후 등장한 것이 '인터루킨 억제제'다. 인터루킨 억제제도 생물학제제라는 맥락에서 치료 초기에 효과가 좋다가 시간이 지나면서 효과가 떨어지는 양상을 보인다.
 
하지만 중요한 것은 인터루킨 억제제가 TNF-a 억제제 투약 환자보다 장기간 효과를 보이고, 보다 안전함을 입증했다는데 있다.
 
이 때문에 최근 글로벌 학회에서는 건선 치료에 인터루킨 억제제를 보다 빨리 사용하는 것에 대한 논의가 활발히 이뤄지고 있다.
 
국내에는 건선에 사용할 수 있는 `인터루킨 억제제`는 무려 4제품이다. 얀센의 '스텔라라(우스테키누맙)'를 시작으로, 노바티스의 '코센틱스(세쿠키누맙)', 릴리의 '탈츠(익세키주맙)', 그리고 얀센의 '트렘피어(구셀쿠맙)'는 높은 효과를 기반으로 모두 건선에 빠르게 급여가 됐다.
 
그런데 각 치료제별 보여준 임상데이터나, 강점은 다르다. 국내 중증 건선 치료제 시장에서 인터루킨(IL) 억제제는 인터루킨-12/23 억제제, 인터루킨-23 억제제 그리고 인터루킨-17A 억제제로 나뉘는데, 같은 인터루킨 그룹 안에서도 억제하는 단백질의 종류가 달라 중증 건선의 징후와 증상 완화에 있어 효과에 차이를 보인다.
 
의사와 환자들이 치료제를 선택할 시, 보다 깐깐하고 신중하게 선택할 수 밖에 없는 상황.
 
그렇지만 의사들은 모두 공통적으로 입을 모은다. '보다 안전하고, 효과를 오래 유지하는 치료제'를 원한다고.
 
◆ 스텔라라 =
`스텔라라`는 국내에 인터루킨 억제제라는 이름을 먼저 알린 건선 치료제다.
 
인터루킨 -12/23 저해제로, 염증을 완화하는 스테로이드제나 TNF를 억제하던 기존의 생물학적제제들과 달리 건선에 직접 초점을 맞춰 개발된 제품이라는 것이 스텔라라가 처음 등장했을 당시의 설명이다.
 
스텔라라의 국내 적응증으로는 판상건선, 건선성 관절염, 소아판산건성(12세 이상)으로 추려지며, 올해 크론병 치료제로도 허가를 받으면서 자가면역 질환 쪽에서 활발한 활약을 보여주고 있다.
 
현재는 임상을 통해 '루푸스'와 '궤양성 대장염'에 대한 긍정적 결과도 도출됐다.
 
◆ 코센틱스 = 뒤이어 출시된 `코센틱스`는 인터루킨 -17 억제제다. 건선과 함께 재빠르게 건선성 관절염, 강직성 척추염이란 3개의 적응증을 거머쥐었다.
 
무엇보다 이 IL-17 억제제는 자가면역질환에 있어 높은 반응률을 이끌었다는데 긍정적인 평가가 이어지고 있다.
 
우선 코센틱스는 앞서 출시된 스텔라라와 직접 비교 임상으로 더 나은 효과를 증명했다.
 
코센틱스와 스텔라라의 직접 비교 3상 임상인 'CLEAR(Comparison to assess Long-term Efficacy, sAfety and toleRability of secukinumab vs. ustekinumab)'에서 코센틱스군은 16주차에 PASI 90에 도달한 환자수가 우월하게 더 많음이 확인됐다(79.0% VS. 57.6%). 깨끗한 피부인 PASI 100에 도달한 환자수 역시 코센틱스 투여 군에서 유의하게 많은 것으로 나타났다.(44.3% VS. 28.4%)
 
치료 4주차에 PASI 75에 도달한 환자군의 경우 코센틱스가 50.0%, 우스테키누맙이 20.6%로 초기 효과에 대해서도 우월했다. 
 
코센틱스가 현재 건선 치료 시장에서 좀 더 높은 점수를 받고 있는 이유는, 지금까지 나온 인터루킨 억제제 중 가장 긴 지속효과 데이터를 갖고 있기 때문이다.
 
코센틱스는 중등도 및 중증의 판상 건선 환자를 대상으로 진행한 임상 3상의 장기 연장 연구에서 5년까지 치료 효과를 거의 100% 지속했다. 별도의 연구를 통해 코센틱스 치료 52주차까지 면역원성을 조사한 결과에서는, 1% 미만의 낮은 면역원성을 나타냈다.
 
또한 올해 열린 미국피부과학회 연례 학술대회에서 코센틱스로 치료 받은 중등도에서 중증의 판상 건선 환자 3분의 2에서 피부 질환으로 인한 삶의 질 문제가 없었다는 결과를 발표한 바 있다(DLQI 0/1 반응률 1년 차에 72.7%, 5년 차에 65.5%).
 
이와 더불어 코센틱스는 상대적으로 치료가 어려운 부위로 꼽히는 손발톱, 두피 건선에서도 효과를 확인해 FDA에서 `중등도~중증 두피건선` 적응증도 획득한 상태다.
 
손과 발바닥에 건선 증상이 나타나는 수장족저 건선 환자들을 대상으로 진행한 GESTURE 연구에 따르면, 치료 16주차에 코센틱스 300mg을 투여한 수장족저 환자의 33.3%, 코센틱스 150mg을 투여한 환자의 22.1%가 손, 발바닥의 병변이 완전히 사라졌거나 거의 사라진 것으로 확인됐다. 두피 건선 환자들을 대상으로 한 SCALP 연구에 따르면, 코센틱스로 치료를 받은환자의 절반 이상(52.9%, P<0.001)이 치료 12주차에 PSSI 90에 도달했다.
 
◆ 탈츠 =
두번째 인터루킨 -17 억제제인 `탈츠` 역시 임상데이터 상에서는 PASI 90에 도달한 비율이 상당하다.
 
탈츠도 스텔라라의 직접 비교임상으로 건선에 있어 우월성을 입증했다.
 
중등도 및 중증의 판상 건선 환자를 대상으로 시행한 탈츠와 스텔라라의 직접비교 임상 시험(IXORA-S) 결과에 따르면, 12주차에 우스테키누맙을 투여 받은 환자는 42.2%만이 PASI 90에 도달한 반면 탈츠는 72.8%의 환자가 PASI 90에 도달했다.
 
또한 탈츠는 12주 차에 완전관해상태인 PASI 100에 36%의 환자가 도달해 스텔라라를 투여받은 환자(14.5%)보다 2배 이상 높은 비율로 PASI 100에 도달한 것으로 나타났으며 이러한 효과는 52주까지 지속됐다. 
 
탈츠는 현재 사용되고 있는 생물학적 제제인 종양괴사인자 억제제(Tumor necrosis factor inhibitor; TNF inhibitor)인 '엔브렐(에타너셉트)'과의 비교임상도 보유하고 있다.
 
엔브렐과 비교한 UNCOVER-2와 UNCOVER-3 연구 결과에 의하면, 12주에 PASI 100에 도달한 환자의 비율이 탈츠 투여군 각각 40.5%, 37.7% 대 엔브렐 투여군 5.3%, 7.3%로, 탈츠를 투여받은 환자가 엔브렐을 투여받은 환자의 5배 이상 높은 비율로 PASI 100에 도달했다.
 
치료효과의 유지 및 지속성을 평가한 임상에서는 108주까지 높은 수준의 치료효과를 유지했다.
 
탈츠는 현재 건선성 관절염과 관련해 EU에서 적응증을 확대했으며, 강직성 척추염에 대한 적응증 확대도 예견된다.
 
◆ 트렘피어 =
마지막 주자는 `트렘피어`다. 트렘피어는 인터루킨-23(IL-23)의 하위 단백질인 p19과 선택적으로 결합해 IL-23의 신호전달 경로를 차단 또는 저해하는 기전이다.
 
앞선 출시된 인터루킨 억제제들이 효과와 안전성을 강조하고 있는 가운데, 트렘피어는 다국가 임상 3상 연구인 'VOYAGE 1'와 'VOYAGE 2'를 내세우며 빠른 속도로 시장에 선전포고를 했다.
 
트렘피어는 단적으로 '휴미라(아달리무맙)'와의 직접 비교 임상을 통해 효과를 증명했다.
 
'VOYAGE 1'와 'VOYAGE 2' 두 임상 연구결과, 16주차에 PASI 90에 도달한 트렘피어 투여군은 73.3%와 70%로, 위약군 2.9%와 2.4% 대비 증상 개선 효과를 입증했다.
 
또한 VOYAGE 1 연구에서는 48주차에 아달리무맙 투여군의 47.9%가 PASI 90에 도달한 반면 트렘피어 투여군에서는 73%가 PASI 90에 도달하는 등 건선 증상 개선 효과를 보였다.
 
또 트렘피어는 'VOYAGE 2' 연구를 통해 유지요법 효과 지속성에 대해서도 입증했다. 28주차에 PASI 90에 도달한 환자를 대상으로 트렘피어 투약 유지군 및 위약군으로 재배치해 48주차에 유지요법 효과를 관찰한 것. 
 
그 결과, 트렘피어 투여 환자군의 89%가 48주차에도 PASI 90을 유지한데 반해 위약군에서는 37%만이 유지했다.
 
트렘피어에 있어 또다른 특별한 점은, NAVIGATE 임상시험을 통해 얀센이 가장 먼저 출시한 '스텔라라'로 치료받던 환자들이 트렘피어를 사용했을 시 효과를 나타냈다는 것이다.
 
유럽피부과학회(EADV)에서는 트렘피어 3년 데이터가 발표됐다. 약효 지속성 부분에서 상당히 좋은 결과가 나와 많은 관심을 받았다. 이와 더불어 VOYAGE 임상의 경우, 5년을 계획한 연구이기 때문에 몇 년 뒤에는 5년 데이터를 공개할 수 있을 것으로 예상된다.
 
하지만 트렘피어는 앞서 출시된 코센틱스의 저격에 방어도 필요할 듯 보인다. 노바티스는 코센틱스와 트렘피어와의 직접 비교 평가인 ARROW 연구를 포함해 CLARITY, SURPASS, EXCEED 등 다양한 기전의 생물학적 제제와의 직접비교 연구로 임상적 우월성을 확인하기 위한 추가 연구를 진행 중이다.
 
◆ 남은 과제 = 높은 효과가 안전성을 기반으로 시장을 확대하고 있는 인터루킨 억제제에서도 아쉬운 점은 있다.
 
우선 부작용 연구가 적다는 점이다. 
 
주사제라는 특성상 인터루킨 억제제는 '간지럽다'고 느끼는 환자들도 종종 있다. 이는 항히스타민제 한 알로 쉽게 조절되고, 가려움에 앞서 다른 증상들이 훨씬 개선되기 때문에 큰 부작용이라고 볼 수는 없다. 반면 인터루킨 억제제는 전신에 작용하기 때문에 염증 및 감염에 대한 주의가 꾸준히 요구되고 있다.
 
이에 대해서는 코센틱스가 별도의 안전성 데이터로 한발 앞서 갔다.
 
코센틱스는 주사부위의 통증 및 부작용이 나타난 환자의 비율을 낮춰 환자의 투약 순응도도 높였다. 임상을 통해 코센틱스 투여 52주차까지 주사부위 부작용이 나타났던 건선 환자의 비율은 0.7% 수준이었다. 13 자가주사형 코센틱스 센소레디펜을 사용한 건선성 관절염 환자 10명 중 9명 이상은 주사 중 또는 주사 이후에 통증이 없다고 응답했다.
 
또 코센틱스는 건선 환자 대상 투여 52주차까지 관찰한 결과, 결핵에 대한 재활성화 비율도 낮게 나타났다. 실제로 코센틱스의 주요 5개의 3상 임상 연구를 통틀어 잠복 결핵이 있었던 환자에서 코센틱스 투여 이후 결핵이 발생한 경우는 0%였다.
 
기존 치료제 대비 편의성의 정도에 따라 환자들의 평가도 달라질 수 있다. 용법상으로 스텔라라 프리필드주는 체중이 100kg 이하인 환자에게는 제0주와 제4주에 45mg, 그 이후에는 12주(3달)마다 45mg씩 투여하는 것이 권장된다. 체중이 100kg을 초과하는 환자에게는 제0주와 제4주에 90mg, 그 이후에는 12주마다
90mg씩 투여하는 것이 권장된다.
 
인터루킨 -17 억제제 계열에서 코센틱스는 권장용량에 따라 0, 1, 2, 3 및 4주째에 피하 투여하고, 이후 한 달에 한 번 투여한다.
 
탈츠는 제0주에 160mg(80mg씩 2회 주사), 제2, 4, 6, 8, 10, 12주에 80mg, 그 이후에는 4주마다 80mg씩 투여하는 것이 권장된다.
 
트렘피어는 투여 첫 시점 0주와 4주차에 100mg을 투여하고, 이후 8주 간격으로 투여하는 방식이다.
 
물론 일각에서는 이러한 임상데이터로 치료제 선택에 크게 차별을 두기엔 무리가 있다는 의견도 있다. 각 제약사별 목표 기준 설정 및 모집 환자군에서 차이가 나기 때문이다.
 
이에 리얼월드데이터가 나오게 되면 처방이 달라질 가능성이 있다는 전망도 제기됐다. 중요한 것은 환자별 맞는 치료제를 선택하는 것이라고.
 
다만 인터루킨 억제제가 등장 후, 건선 치료에 있어 PASI의 기준이 획기적으로 높아졌다는 것은 분명하다.
 
한 의료계 관계자는 "중증 건선의 치료 환경은 생물학제제 출시 전후로 크게 차이가 있다. 생물학제제 출시 이전에는 단순히 건선의 증상을 완화시키는 것에 치료 목표를 두었다면, 출시 이후에는 건선의 증상 관리뿐만 아니라 피부 병변의 완화, 및 동반 질환의 위험까지 조기에 차단하는 것을 치료 목표로 삼을 수 있게 됐다"고 말했다.
 
이어 그는 "건선 치료는 동반질환에 대한 계몽이 이뤄지고 있고, 지방에 사는 환자, 관절염이 동반된 환자 등 각 치료제별 용법이나 강점을 기반으로 맞춤형 치료로 패러다임이 바뀌고 있음을 실감하고 있다"고 덧붙였다.


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