[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `크론병(Crohn's disease, CD)`에 `스텔라라(우스테키누맙)`가 최초의 인터루킨 억제제로 사용되기 시작했다.
인터루킨(IL)-12와 IL-23의 신호전달 경로를 동시에 차단하는 스텔라라의 기전은 크론병에 탁월하게 반응하면서, 완전 관해, 장기적 효과, 안전성에 있어 좋은 평가를 받고 있다.
이에 따라 스텔라라는 빠르게 중등도에서 중증의 크론병 환자의 1차 치료제로 가이드라인에 반영된 상태다.
아울러 국내에서 스텔라라는 지난 12월 급여에 성공하면서, 국내 크론병 치료 환경에 변화를 예고했다.
"`스텔라라`는 관해를 유도하는 데 있어 굉장히 좋은 효과를 가지고 있으며 장기적으로 치료 효과를 유지하는 데에도 탁월한 치료제다. 더불어 항원성도 낮기 때문에 치료제에 대한 항체 형성이 잘 이뤄지지 않고 안전성 데이터도 탄탄하게 갖춰져 있다. 투여 방법을 고려해봤을 때도 편의성이 뛰어나며, 단순히 약가의 측면에서만이 아니라 전반적인 치료 비용 절감에도 도움을 줄 수 있는 치료제라고 생각한다."
메디파나뉴스는 호주 모나쉬 메디컬센터 그레고리 무어(Gregory Moore) 교수<사진>를 만나, `스텔라라`를 크론병에 사용하면서 생긴 긍정적 변화에 대해 들어봤다.
◆Part 1. 미충족 수요가 높았던 '크론병' 치료
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염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)의 하나인 '크론병'은 식도에서 항문에 이르기까지 소화관 중 어느 부위에서든 발생할 수 있는 만성 염증성 장질환이다. 주로 10대에서 20대의 젊은 나이에 발병하는 경우가 많다.
크론병은 `장기간 치료`가 기본이다. 증상을 가라앉히는 것과 협착, 누공 등 합병증을 일으키지 않는 것이 크론병의 치료 목표가 되겠다. 크론병 치료에는 영양요법, 5-ASA 제제, 스테로이드, 면역억제제, 항생제 등이 존재한다. 이중 치료제는 사실상 많지않은 상황이다. 따라서 의사들은 이 치료제를 어떻게 잘 조합해 사용하는가가 핵심이라고 꼽았다. 그렇지만 중증의 크론병 환자에게는 보다 새로운 치료옵션이 필요했다. 이러한 맥락에서 `TNF-α억제제`의 등장은 크론병 치료의 큰 전환기를 맞이하게 했다.
하지만 TNF-α억제제는 장기적인 안전성, 관해 유지를 위한 적정 사용기간, 부작용이나 항체 생성으로 인한 반응 소실이 풀어야할 과제로 남아있다.
이런 가운데 `인터루킨 억제제`는 크론병에서 3년만에 등장한 새로운 생물학적 제제로, 중증 크론병에서 보다 효과적인 옵션이 될 것이라 기대되고 있다. |
Q. 크론병은 완치가 불가능하다고 알고 있다. 그렇다면 크론병의 치료 목표는 무엇인가?
그레고리 무어 교수 = 현재의 의료기술, 치료제로는 크론병은 완치가 어렵다는 것이 사실이다. 그럼에도 불구하고, 크론병의 관리 측면에서는 많은 발전들이 있었다.
치료 목표는 어떤 환자를 대상으로 치료를 하는가에 따라 달라진다고 생각한다.
환자의 연령대나 어떤 증상을 보이는지, 임신 중인지 혹은 향후 임신을 계획 중인지 등 다양한 요소에 따라 치료의 목표와 방법이 조금씩 달라질 수 있다.
따라서 모든 크론병 환자에 대해서 동일한 치료 목표와 방법이 있다고 말하기는 어렵다.
Q. '인터루킨 억제제'가 크론병에 허가를 받자 반응이 남달랐다. 이는 크론병 치료에 있어 미충족 수요가 있었기 때문으로 해석된다. 기존에 사용되던 메살라진, 5-ASA(5-아미노살리실산), 스테로이드 등의 치료제들은 어떤 한계를 갖고 있었는가?
그레고리 무어 교수 = 지금껏 사용돼 온 치료제들도 크론병에서는 중요한 옵션이다. 다만 중증 이상의 크론병 환자에게서는 아쉬운 효과를 나타낸다.
그동안 축적된 연구들을 살펴보면 메살라진은 크론병 환자에 있어 크게 효능이 있다는 증거를 찾기가 어렵다.
스테로이드의 경우 조금의 효능을 보이는 그룹이 있기도 하지만, 중등도 이상에 해당하는 경우에는 반응을 하지 않는 환자들이 많다. 이후로는 면역억제제로 넘어가 치료를 해왔다.
그런데 최근엔 면역억제제보다는 생물학적 제제들이 효과가 장기적으로 유지되는 등의 장점이 있어 치료에 많이 사용되고 있다.
Q. 생물학적 제제인 TNF-a 억제제의 등장은 크론병 치료 영역에 분명 긍정적인 변화를 가져왔지 않는가. 그럼에도 불구하고 TNF-a 억제제가 갖는 한계는 무엇인가?
그레고리 무어 교수 = 정말이다. TNF-a 억제제가 크론병 치료에 사용되면서 긍정적인 변화를 가져왔었다. 이는 지금도 마찬가지이며, TNF-a 억제제는 여전히 중요한 역할을 담당하고 있다.
특히 항문 주위에 질환이 있는 환자나 임산부를 대상으로 한 안전성 데이터가 많이 축적돼 있기 때문에 이러한 환자들은 1차 치료제로 TNF-a 억제제를 선택하는 경우가 많다.
다만 현재 어떻게 하면 TNF-a 억제제를 더 효과적으로 사용할 수 있을지에 대한 방법론적인 고민이 이어지고 있다. 이를테면 치료 효과를 보다 장기적으로 유지할 수 있는 약물의 '적정 최저농도(Trough level)'를 모니터링하는 작업 등이다.
Q. 인터루킨 억제제도 TNF-a 억제제처럼 1차 치료제로 사용할 수 있게 됐다. 어떤 이점이 있는가?
그레고리 무어 교수 = 인터루킨 12/23을 차단하는 스텔라라는 크론병 1차 치료제로 사용되고 있으며, 또 그래야만 한다고 생각한다. 임상 데이터들이 치료 효과와 안전성을 잘 보여주고 있기 때문이다.
크론병에서 TNF-a 억제제와 인터루킨 억제제를 직접적으로 비교한 임상이 없기 때문에 어떤 약이 더 좋다고 답하기는 어렵다.
대신 개인적인 경험을 바탕으로 설명하자면, 이전에 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자들에게서 인터루킨 억제제가 더욱 장기적으로 반응을 보였고 치료 효과도 더 좋았다. 이는 TNF-a 억제제와 비교했을 때에도 마찬가지였다.
특히 인터루킨 12/23 억제제의 경우 항원성이 낮아 면역억제제 병행 여부와 상관없이 훨씬 더 효과적이었다.
생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자들은 인터루킨 12/23 억제제를 투약 후, 스테로이드를 병행하지 않으면서 약 2/3에 해당하는 환자가 관해 상태를 유지하고 있다.
8주 간격, 12주 간격으로 투여 주기 측면에서 차이는 있을 수 있지만 인터루킨 12/23 억제제는 치료 편의성이 높고, 치료 효과가 장기 지속된다는 장점이 있다.
Q. TNF-a 억제제와 인터루킨 억제제 선택 시, 투여 방법이나 환자의 라이프 스타일 등을 고려해야 할 것 같다. 교수의 경우, 어떠한 기준으로 약제를 처방하는가?
그레고리 무어 교수 = 환자의 라이프 스타일 등과 관련해 충분한 대화를 나눈다. 그리고 임신을 고려 중이거나 임신 가능성이 있는지도 필수적으로 체크한다.
크론병은 상대적으로 젊은 층의 환자가 많기 때문에 치료 편의성이 중요한 고려 요소가 된다. 또한 실제 치료제를 투여할 때 느껴지는 불편감도 중요하게 생각한다.
만약에 나 자신이 젊은 연령대의 크론병 환자이고, 지금 이해하고 있는 만큼 치료제에 대해 알고 있다면 나는 인터루킨 억제제를 선택할 것이다. 병원에 자주 방문하지 않아도 되는 편의성이 있고 동시에 장기 치료를 이어갈 수 있기 때문이다.
◆ Part 2. `스텔라라`를 사용할 근거는 넘쳐난다
 크론병에서 최초의 인터루킨(IL)-12/23을 표적하는 생물학제제가 등장했다. 한국얀센의 자가면역질환 치료제 `스텔라라(우스테키누맙)`다. 스텔라라는 면역 질환에서 중요한 역할을 담당하는 인터루킨(IL)-12와 IL-23의 신호전달 경로를 동시에 차단하는 완전 인간 클론 항체로, 질환을 유발하는 염증세포의 활성화를 억제한다. 이 스텔라라는 코르티코스테로이드제 또는 면역억제제 또는 TNF-α 억제제 치료에 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 경우, 또는 이러한 치료방법이 금기인 중등도에서 중증의 활성 크론병의 치료에 사용할 수 있다. 스텔라라는 기존에 치료 받았던 환자, 치료 경험이 없는 환자에 대해 효과를 입증했으며, 스텔라라 투여 후 유지되는 장기간 효과도 증명했다. UNITI-1 임상은 한 가지 이상의 TNF-α 억제제에 충분한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 741명의 크론병 환자들을 대상으로 한 연구다. 그 결과, 1차 평가 시점인 6주차에 스텔라라 130mg 과~6 mg/kg 투여군은 각각 34.3%와 33.7%의 임상 반응률을 나타내 위약군(21.5%) 대비 유의하게 높았다. UNITI-2 임상 연구는 스테로이드 또는 면역억제제 치료에 실패했고 TNF-α 억제제를 사용한 경험이 있는 628명의 크론병 환자들을 대상으로 실시됐다. 연구 결과, 6주차에 스텔라라 130mg 과 ~6 mg/kg 투여군은 각각 51.7% 와 55.5%의 임상 반응률을 보여 28.7%에 미친 위약군보다 유의하게 높았다. 뿐만 아니라 스텔라라 투여군에서는 환자 삶의 질(IBDQ) 점수에서도 상당한 개선을 보였다. 아울러 스텔라라 투여군에서 위약군 대비 혈청 내 C-반응성 단백질(CRP) 수치가 감소하고 정상화돼 염증의 객관적인 감소가 발생하고 있음을 보였고, 이 결과는 스텔라라 투여군에서 위약군 보다 빠른 3주차부터 나타나 8주까지 효과가 지속됐다.
IM-UNITI 임상 연구는 스텔라라의 정맥 내 유도 투여에 임상적 반응을 보인 388명의 환자를 대상으로 스텔라라 피하 주사의 유지 치료 효과를 평가했다. 그 결과, 유지 치료 44주차에 8주 간격으로 스텔라라를 투여한 환자군 53.1%와, 12주 간격으로 투여한 환자군의 48.8%가 임상적 관해에 도달했다. 이는 35.9%에 미친 위약군과 비교해 유의하게 높은 결과다. 또한 최대 92주차까지 연장된 장기 연구에서 이러한 효과가 지속되는 것으로 확인됐다. 96주 연장 임상 연구에서도 스텔라라 투여군은 위약군과 유사한 수준의 안전성 프로파일을 보여 우수한 장기 내약성이 확인됐다.
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Q. 스텔라라의 크론병 허가 임상이 눈기을 끈다. 해당 임상은 어떤 환자들을 대상으로 했나?
그레고리 무어 교수 = 스텔라라 허가와 관련된 UNITI-1과 UNITI-2 임상 연구는 각각 적어도 한 가지 이상의 TNF-a 억제제에 충분한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 크론병 환자, 스테로이드 또는 면역억제제 치료에 실패하고 TNF-a 억제제에 실패한 경험이 없는 크론병 환자를 대상으로 실시됐다.
결론부터 말하자면, 스텔라라는 두 그룹 모두에서 유의미한 치료 효과를 보였다.
일반적으로 이전에 다른 종류의 생물학적 제제를 투여한 적이 있는 그룹에서는 치료 효과가 상대적으로 낮게 나타나고, 처음 투여하는 그룹에서 더 좋은 치료효과를 보이는 경향이 있다.
Q. 스텔라라는 상당히 이른 시점에 1차 치료제로 권고가 됐다. 이는 TNF-a 억제제에 반응을 보이지 않은 환자뿐만 아니라 기존에 TNF-a 억제제를 시도하지 않은 환자에게도 좋은 기회라고 볼 수 있는가?
그레고리 무어 교수 = 그렇다. 여러 환자들에게 좋은 기회가 되겠지만, 특히 임신 가능성이 있는 젊은 여성 환자들에게 좋을 것이라 본다. 그만큼 스텔라라는 안전성 데이터가 뛰어나다.
현재까지 심각한 유해사례가 보고된 바 없고 장기적인 안정성을 보인 데이터도 보유하고 있다. 치료제가 새롭게 출시되면 늘 그러하듯 기존 치료에 실패한 환자들이 먼저 시도하게 되고, 이후 더 많은 환자들이 유입되는 경향이 있다.
생물학적 제제를 처음 경험하는 환자부터, 실패한 환자들까지 스텔라라와 관련한 투약 경험이 더욱 축적되면 더 많은 가능성을 논의할 수 있을 것이다.
Q. 스텔라라의 관해 도달률도 궁금하다.
그레고리 무어 교수 = 스텔라라의 치료 효과를 살펴보면 TNF-a 억제제를 최초로 투여하는 그룹의 경우 50% 이상이 투여 3주차에 CDAI 수치(크론병 활성도)가 70점 이상 감소하는 결과를 보였다.
TNF-a 억제제에 반응이 없는 그룹의 경우에도 약 1/3 가량이 유사한 반응을 보였는데, 두 그룹 모두 위약군보다 훨씬 더 높은, 통계적으로 유의미한 결과를 나타냈다.
임상 관해 도달률의 경우 8주차를 기준으로 TNF-a 억제제를 최초로 투여하는 그룹에서 약 30~40%, TNF-a 억제제에 반응이 없는 그룹은 16~21%로 위약군보다 더 높았다.
Q. 크론병은 장기 치료가 중요하다. 스텔라라의 치료 효과는 어느 정도 유지되는가?
그레고리 무어 교수 = 크론병은 장기 치료가 중요하다는 것을 강조하고 싶다.
현재 스텔라라는 크론병과 관련해 약 2년 정도의 데이터가 축적돼 있다. 논문 초록 차원으로 나와있는 데이터는 3년 정도의 기간이기는 하나 진행 중에 있는 사항이다.
내가 흥미로운 부분은 스텔라라가 본래 건선 치료제로 사용돼 왔고, 이 건선 영역에서는 약 7년 정도의 데이터를 보유하고 있다는 점이다.
건선 영역에서 스텔라라의 치료 효과 데이터를 보면 타 치료제 대비 유의미하게 뛰어난 치료 효과가 장기적으로 지속됨을 볼 수 있다. 따라서 이와 같은 결과가 크론병에서도 관찰될 것이라 예상하고 있고, 현재까지 나와 있는 2년간의 데이터는 실제 임상에서도 유사하게 나타났다.
Q. 스텔라라의 경우 건선과 크론병 치료 시 투여 디자인이 다르다. 그럼에도 건선과 크론병의 데이터가 유의미한 연관성이 있다고 볼 수 있는가?
그레고리 무어 교수 = 스텔라라는 크론병 치료를 위해 정맥주사 유도요법과 피하주사 유지요법이 혼합된 형태로 개발됐다. 이를 통해 스텔라라릍 투여받는 환자는 초반에 강력한 효과를 기대할 수 있을 뿐 아니라, 1년 4회 피하 투여만으로 치료를 이어갈 수 있어 치료 편의성이 비약적으로 높아졌다.
보다 구체적으로 살펴보자. 크론병은 초기에 빠르게 염증 수치를 낮추는 것이 중요하다. 그래서 크론병의 특성에 맞게 스텔라라는 첫 투여 시점에 체중에 따른 용량(55kg 이하 2 바이알, 55kg 초과 85kg 이하 3 바이알, 85kg 초과 4 바이알 ; 1바이알: 130mg)을 1회 정맥 유도 투여한다.
그리고 8주차에 90mg을 처음으로 피하 투여를 하고, 이후 12주 간격으로 피하 투여하면서 치료를 유지할 수 있다.
건선과 투약방법은 다르지만, 연관성이 있다고 볼 수 있다.
반응의 소실이라는 것은 치료제에 대한 항체가 생겼을 때 발생한다. 스텔라라의 투여량 조사 결과를 살펴보면 크론병에서 유도요법 시 상대적으로 용량이 높고 그 이후로는 관해 유지를 위한 피하주사로 넘어간다.
임상데이터상 이러한 방법으로도 2~3년 정도의 관해 상태가 잘 유지되고 있음이 드러났고, 건선에서처럼 장기적 효과는 큰 차이가 없을 것이라 예상한다.
Q. TNF-a 억제제와 스텔라라를 직접 비교한 임상은 없는가?
그레고리 무어 교수 = 현재 피험자를 모집 중인 임상이 있지만, 결과가 나오려면 시간이 더 필요한 상황이다.
기본적으로 새로운 임상시험을 할 때마다 점점 더 치료가 어려운 환자들의 참여가 많아진다는 것을 감안해야 한다. 기존에 출시된 치료제로는 치료가 불가능해 임상에 참여를 하는 환자들이 많기 때문이다.
따라서 직접 비교 임상을 진행할 시, 기존에 생물학적 제제를 경험하지 않은 환자군을 포함시키는 것이 중요하다고 생각한다.
Q. TNF-a 억제제는 감염, 항체 형성 등의 우려가 있었다. 인터루킨 억제제는 이 부분에서 비교적 자유롭다고 볼 수 있는가?
그레고리 무어 교수 = 그렇다. TNF-a 억제제가 가지고 있었던 감염이나 항체 형성 등의 문제에 대해 인터루킨 억제제는 더 낮고 더 좋은 경과를 보이고 있다.
중증 감염 확률도 매우 낮다고 보고되고 있으며 항체 형성의 경우에도 전체 환자의 2~3% 수준으로 TNF-a 억제제에 비해 굉장히 좋은 상태다.
또한 위약군과 비교 시 중증 감염이 발생한 확률도 큰 차이가 없었다.
Q. 한국에서는 크론병과 궤양성 대장염을 함께 염증성 장질환의 일종으로 분류한다. 크론병에서 스텔라라가 효과가 있다면, 궤양성 대장염에도 효과가 있을 것이라 예상해도 되는가?
그레고리 무어 교수 = 아직까지 공식적으로 그렇다고 말할 수 있는 데이터가 나와 있지는 않다. 그러나 현재까지 연구된 결과를 살펴보면 궤양성 대장염에서도 TNF-a 억제제 대비 스텔라라가 그와 동일하거나 더 나은 치료 효과를 낼 수 있음을 나타내고 있다.
유럽이나 북미 지역에서는 향후 18개월 이내에 궤양성 대장염 치료에 스텔라라가 사용될 수도 있지 않을까 예상한다.
Q. 현재 크론병 영역에서는 스텔라라가 두각을 나타내고 있는 것 같다. 인터루킨 12/23을 표적하는 것이 크론병 치료에 적합하다고 볼 수 있는 것인가?
그레고리 무어 교수 = 인터루킨 12/23이 크론병의 표적 경로로 굉장히 적합하다고 생각된다. 이는 임상데이터에서 이미 드러났다.
한편, 현재 구셀쿠맙, 미리키주맙과 같이 인터루킨 23을 표적하는 치료제에 대한 임상 연구도 진행되고 있다. 향후 2~3년 이내에 이들의 데이터가 나올 것으로 전망된다.
인터루킨 12/23은 P40이라는 서브유닛 단백질을 공유하고 있는데, 인터루킨 23은 P40과 함께 P19를 서브유닛으로 가지고 있다. P19에 대한 임상 연구가 현재 진행 중이며 이와 관련해 데이터들이 나오기를 기대하고 있다.
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