[초점] HIV치료제 전면승부‥2제와 3제 그리고 차세대 INSTI

두 약제 모두 훌륭한 바이러스 억제 효과‥장기적 '효과'와 '안전성' 놓고 경쟁 이어질 듯
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2019-06-20 06:08
[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 세계적 록그룹 '퀸'의 프레디 머큐리(Freddie Mercury)가 최근에 HIV 감염을 치료했다면, 생명에 위협을 받지 않고 더 많은 명곡을 만들었을 수도 있다.
 
과거 HIV 감염으로 인해 발발한 에이즈 환자는 제대로 된 치료를 받지 못했다. 게다가 치료를 하더라도 많은 종류의 약을 동시에 복용하는 칵테일요법(HAART; Highly active antiretroviral therapy, 고강도 항레트로바이러스 치료법)때문에 환자의 복약 순응도는 현저히 낮은 편이었다.
 
그러나 최근의 HIV 환자들은 하루 한번 한알을 복용하는 `단일정복합제(STR, Single Tablet Regimen)`로 보통 사람과 똑같은 기대수명을 가지게 됐다.
 
HIV가 '만성질환'처럼 관리되는 시대가 도래한 것이다.
 
이에 따라 HIV의 치료 목표도 변했다. 장기 치료가 요구되는 만큼 보다 안전하고 효과적으로, 다양한 환자들에게 효능이 입증되는 치료제가 처방의 우선 순위가 된 것.
 
단일정복합제(STR)는 이제 최적의 약물 조합으로 경쟁하기 시작했다.
 
GSK와 길리어드가 각각 내놓은 `돌루테그라비르 50mg + 라미부딘 300mg` 2제 요법과 `빅타비(빅테그라비르 50mg/엠트리시타빈 200mg/테노포비르 알라페나마이드 25mg)`는 이러한 흐름 속에서 탄생한 HIV 신약들이다.
 
이들은 모두 허가 임상데이터를 통해 뛰어난 바이러스 억제 효과, 안전성을 입증했다.
 
그렇지만 2제와 3제, 그리고 각자 다른 INSTI(통합효소억제제)를 갖고 있다는 점에서 경쟁을 피할 수 없게 됐다.
 
◆ 2제와 3제, 장기적 복용 용량 줄였다는 공통점
 

GSK는 `돌루테그라비르 + 라미부딘` 2제 요법이 3제 요법 대비 축적되는 부작용에 대해 안전하다고 말하고 있다.
 
GSK가 HIV 감염인을 대상으로 실시한 설문조사(Positive Perspective Survey)를 살펴보면, HIV 감염인의 72%가 HIV 치료제의 장기복용의 영향에 대해 우려를 가지고 있다고 응답했으며, 56%가 복용하는 약제의 수를 최소로 줄이는 것을 고려하겠다고 답했다.
 
실제로 이전까지 존재하던 `단일정복합제(STR)`는 3가지 이상의 약을 하나로 뭉쳐낸 것이다.
 
GSK 측은 HIV 감염인의 남은 기대수명을 40년으로 가정한다면, 부스팅 제제를 제외하고 기존 치료법인 3제 요법으로 일생 동안 복용해야 하는 알약의 개수는 57,000개에 달하게 된다고 추정했다.
 
HIV 감염이 가장 많은 20대의 경우에는 3가지 이상의 약물을 복용할 경우, 평생 동안 약 6만도즈의 약물을 먹게 되는 셈이다.
 
앞서 약의 개수를 줄이려는 연구는 굉장히 많았지만 빈번히 실패로 끝났다. 3가지 이상의 약으로 효과를 내던 것을 2개로 줄이려면, 최적의 약 성분의 조합을 찾아야했기 때문이다.
 
이러한 맥락에서 GSK의 돌루테그라비르를 기반으로 한 `2제 요법`은 기존 3제 요법에서 약물 1가지를 빼, HIV 감염인이 평생 복용해야 하는 약제 성분 1/3을 감소시킨 치료제다. 만약 2제 요법으로 치료받는다면 28,500개로 복용하는 알약의 개수를 1/3가량 줄일 수 있다. 
 
GSK가 2제만으로도 3제와 비슷한 효과와 적은 부작용을 주장하는 사이, 길리어드는 TDF를 포함했던 '스트리빌드'에 이어 TAF로 장기 안전성을 입증한 '젠보야', 그리고 빅테그라비르라는 성분을 장착한 '빅타비'를 선보였다.
 
이미 길리어드는 TAF 성분이 TDF 성분보다 장기적으로 신장 기능과 골밀도에 긍정적인 영향을 미친다고 증명한 상태다.
 
하지만 GSK가 말하는 2제의 장점에 반해 빅타비는 3제 요법의 기본적인 구성을 그대로 따른다.
 
이에 대해 길리어드는 빅타비가 현재까지 나온 HIV 치료제들 중 가장 작은 알약 크기를 갖고 있고, 전체 약물의 용량 또한 월등히 적다고 강조했다.
 
빅타비가 비록 3제 요법일지라도 장기간 복용 시 기존의 약물 대비 축적 용량이 낮기 때문에, 이 부분에 있어서는 GSK와 맥락을 함께 하고 있다.
 
◆ 성분에 따른 차이, 그리고 다양한 환자군 데이터
 

각 제약사는 1세대인 랄테그라비르, 엘비테그라비르와 다른 2세대 INSTI(통합효소억제제)를 장착하고 있다. GSK는 2제 요법 핵심 약물(Core Agent)로 `돌루테그라비르`를, 길리어드는 `빅테그라비르`를 선택했다.
 
INSTI는 HIV를 억제시켜주는 성분들과 시너지 작용을 일으키는 일종의 파트너라고 보면 된다.
 
이 중 돌루테그라비르는 뛰어난 장기적 효과, 우수한 안전성, 높은 내성 장벽 및 낮은 약물간 상호작용 가능성을 보이고 있다.
 
다른 인테그레이즈 억제제와 비교해 보면, 돌루테그라비르는 랄테그라비르와 유사한 내약성 및 더 뛰어난 바이러스학적 효능을 보였다.
 
돌루테그라비르와 엘비테그라비르 비교 연구는 아직 이뤄지지 않았지만, 돌루테그라비르는 랄테그라비르와 엘비테그라비르 내성 변이가 있는 항레트로바이러스 치료 경험이 있는 환자에서 효과를 보였다.
 
그리고 항레트로바이러스 치료 경험은 있지만 인테그라제 치료를 받은 적이 없는 2계열(2-class) 항레트로바이러스 내성 환자에서 랄테그라비르보다 더 뛰어난 효과를 보였다.
 
빅테그라비르 역시 강력한 통합효소억제제라는 증명은 끝냈다. 매우 높은 내성 장벽과 약물간 상호작용에서 안전성은 입증된 상태.
 
특히 빅타비는 빅테그라비르를 내세워 임상에 참여한 환자들이 직접 평가하는 항목인 '환자평가지표 (PRO: Patient Reported Outcome)'에서 만족도가 굉장히 높게 나타났다. 오심, 구토, 수면장애, 피로감 등에 있어 기존 약제 대비 높은 점수를 받은 것.
 
더군다나 빅테그라비르는 반감기가 17.3시간이나 된다는 장점이 있는데, 환자들이 약을 제 때 맞춰 먹지 못하더라도 약물의 효과가 지속된다는 점은 현실적인 강점으로 작용했다.

2세대 INSTI인 돌루테그라비르와 빅테그라비르 모두 훌륭한 치료제임은 분명해 보인다.
 
그러나 두 약제는 임상 참여 환자에 있어 조금씩 차이점을 갖는다.
 
돌루테그라비르+라미부딘의 2제 요법은 GEMINI 1&2 임상으로 허가를 받았는데, 여기에는 혈장 바이러스 수치 HIV-1 RNA가 500,000c/mL 이하이며, 기존에 항레트로바이러스 치료(ARV) 치료를 받은 적이 없고, DTG와 3TC에 내성 변이가 없는 성인이 포함됐다.
 
반면 빅타비는 치료 전력이 없는 HIV-1형 성인을 대상으로 진행된 '1489'과 '1490', 그리고 바이러스학적으로 억제된 성인을 대상으로 이뤄진 '1844' 및 '1878' 임상으로 바이러스 수치에 제한을 두지 않고 비교적 다양하고 폭넓게 환자군을 설정했다.
 
이러한 차이점에 GSK는 바이러스 수치 설정에 공격을 받기도 했으나, 기저 바이러스 수치가 높은(100,000c/mL 초과) 환자 및 낮은(100,000c/mL 이하) 환자 모두에서 2제 요법이 대략적으로 일관된 바이러스 억제 효과를 보였다고 밝혔다.
 
또 신장기능에 있어 빅타비는 사구체여과율(eGFR)이 30 이하의 환자에게서도 효과 데이터를 확보해 놓았다.
 
2제 요법은 현재까지 신독성, 뼈독성 등의 부작용은 대조약에 비해서 적었고, 사구체 여과율 측면에서 신장기능 악화가 감소한 것을 증명했다.
 
그럼에도 두 치료제 모두 보다 다양한 연구 데이터가 요구되고 있는 것이 사실.
 
이에 길리어드는 여성 환자들과 청소년 및 소아환자들을 대상으로 한 추가시험을 진행 중이며, 96주 이상의 장기적 효과 데이터를 마련했다.
 
GSK는 치료 저항성이 있는 환자들에게 2제 요법이 스위치 옵션으로 이용됐을 경우의 Tango 임상을 준비중인데, TAF에 기반을 둔 치료에서 전환한 사람들을 조사한다. 아울러 GEMINI 환자들을 더 오래 추적할 계획이며 올해 말 96주 추적 관찰 결과를 공개할 예정이다.
 
반대로 가격면에서는 2제 요법이 훨씬 저렴하다. 장기 치료를 해야하는 환자의 입장에서는 가격에 대한 영향이 적지 않다.
 
GSK는 2제 요법의 가격은 미국에서 월간, 연간 비용은 각각 2,295달러(한화 271만 4,985원), 27,540달러(한화 3,257만 9,820원)다. 기존 인테그라제 억제제 계열 단일정과 비교했을 때 가장 저렴하며, 이는 빅타비보다 25% 할인된 가격이다.
 
한편, 빅타비는 국내에서 7월 중 출시되며, 2제 요법은 아직 준비중이다. 


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