`자렐토` 신화 어떻게 만들어졌나‥NOAC 전문가가 '답'하다

[인터뷰] 글로벌 바이엘 임상개발 부사장 겸 총괄 프랭크 미셀비츠 박사
심혈관 맞춤 치료제로 도약한 '자렐토'‥NOAC의 역할 제대로 확립
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2019-09-11 06:04
[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 바이엘의 `자렐토(리바록사반)`는 효과와 안전성을 무기로 빠르게 NOAC(New Oral Anticoagulant, 신규 경구용 항응고제) 시장에서 자리를 잡았다.
 
국내에서도 지난 10년간 6천만정 이상의 처방 실적을 쌓았다. 이는 연간 평균 600만정으로, 하루 1만 6,500정씩 자렐토가 환자들에게 복용되는 셈이다.
 
바이엘은 '자렐토'를 NOAC의 `개척자(Pathfinder)`라고 평가했다.
 
그도 그럴 것이, 전세계 27만 5천명 이상의 환자를 대상으로 진행된 폭넓은 연구를 바탕으로 자렐토가 NOAC 중 최다 적응증 외에 다수의 최초 적응증을 갖고 있기 때문이다.
 
이중 NOAC의 주 치료 영역인 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험감소(SPAF)를 위한 치료 영역은 자렐토의 장점이다.
 
아울러 지난해 NOAC 중 유일하게 관상·말초동맥질환 환자를 대상으로 아스피린과의 병용요법을 허가받아, 심뇌혈관 치료 영역에서 최초로 항응고제 및 항혈전제의 병용치료(이중경로 차단전략)의 가능성을 확인하는 쾌거를 거두기도 했다.
 

메디파나뉴스는 자렐토의 2상 및 3상 임상시험의 계획과 실행을 총괄했으며, 최근에는 자렐토의 후기 임상연구들을 이끌고 있는 글로벌 바이엘 임상개발 부사장 겸 총괄 프랭크 미셀비츠 박사<사진>를 만나봤다.
 
◆ 왜 `자렐토`인가, 효과적인 '제10혈액응고인자(Factor Xa)' 억제제를 찾다
 
 
자렐토는 최초의 경구용 제10혈액응고인자(Factor Xa) 직접 억제제로 허가를 받았고, 국내에서도 최초로 허가 받은 경구용 항응고제(Novel Oral Anticoagulants)로 알려져 있다.
 
자렐토는 NOAC 중 가장 잘 연구되고, 제일 광범위하게 개발된 NOAC이라는 평가를 받고 있다. 이를 증명하듯 NOAC 중 가장 많은 적응증을 갖고 있다.
 
• 비판막성 심방세동(non-valvular Atrial Fibrillation: NVAF) 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증 (Systemic Embolism)의 위험 감소
• 심재성 정맥혈전증(Deep Vein Thrombosis: DVT) 및 폐색전증(Pulmonary Embolism: PE)의 치료
• 심재성 정맥혈전증(Deep Vein Thrombosis: DVT) 및 폐색전증(Pulmonary Embolism: PE)의 재발 위험 감소
• 하지의 주요 정형외과 수술(슬관절 또는 고관절 치환술)을 받은 성인 환자의 정맥혈전색전증 (Venous Thromboembolism: VTE) 예방
• 심장표지자(cardiac biomarker) 상승을 동반한 급성관상동맥증후군을 경험한 환자에서 아스피린과의 병용 혹은 아스피린 및 클로피도그렐과 병용투여 시 죽상동맥혈전성 사건 (심혈관계 이상으로 인한 사망, 심근경색)의 발생률 감소
• 허혈성 사건의 발생 위험성이 높은 관상동맥질환 또는 증상이 있는 말초동맥질환 성인 환자에서 아스피린과 병용하여 죽상동맥혈전성 사건(뇌졸중, 심근경색 및 심혈관계 이상으로 인한 사망)의 위험 감소
 
 
Q. `자렐토` 탄생 배경 궁금하다. 혈액응고 과정 중 10인자를 억제하는 기전에 착안한 이유는 무엇인가?
 
프랭크 미셀비츠 박사 = 10인자는 외적 응고경로와 내적 응고경로의 교차점에 있는 주요한 응고인자다.
 
여기서 외적 응고경로란 조직 인자의 방출로 인한 외상, 세포 손상 및 부상으로 촉발되는 것을 의미한다. 내적 응고경로는 인공물의 표면, 보형물 재료 등에 의해 촉발된다고 보면 된다.
 
외적 응고경로와 내적 응고경로의 공통 경로에는 하위 응고 연속반응(cascade)이 나타날 수 있다. 이렇게 되면 신호가 증폭돼 혈액 응고에 관련되는 단백질 분해효소인 `트롬빈`이 급격히 늘어난다.
 
연구자들은 늘어난 트롬빈에 '대항하는' 것보다 초기 단계에서 10인자를 억제하는 것이 더 나을 것이라고 생각했다.
 
그래서 동물을 대상으로 진행된 전임상 연구를 시작했고, 10인자 억제가 지혈을 간섭하지 않고 출혈 시간을 유의미하게 증가시키지 않는다는 점이 확인됐다. 반면 와파린 같은 기존 항응고제와 트롬빈 억제제는 출혈 시간을 유의미하게 연장시켰다.
 
Q. 리바록사반의 후보 물질은 1999년 최초로 발견됐다고 들었다. 2008년 9월 캐나다에서의 첫 허가를 시작으로 우리나라에서는 2009년 출시됐다. 비교적 짧은 시간 안에 상용화에 성공했다는 생각이 드는데.
 
프랭크 미셀비츠 박사 = 리바록사반이라는 화합물 그 자체가 워낙에 좋았다. 그리고 이 자렐토 개발 프로젝트에 매우 우수한 팀들이 배정됐고, 예산 지원, 권한 부여와 같은 경영진의 전폭적인 지원이 있었다. 나는 자렐토의 임상 2상과 3상에 모두 참여했는데, 이러한 지원 덕분에 민첩하게 활동하고 완전한 책임감을 갖고 일할 수 있었다.
 
또한 파트너인 J&J와의 협력으로 더 많은 자원이 투입돼, 여러 적응증에 대한 개발이 동시에 이뤄질 수 있었다.
 

Q. 기존에 항혈전제로는 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제 등이 있지 않나. 이러한 맥락에서 자렐토는 어떤 차별점을 가지는가?
 
프랭크 미셀비츠 박사 = NOAC으로 정리되는 Xa-inhibitor는 효과와 안전성 부분이 확실히 탁월하다고 말하고 싶다.
 
자렐토는 다수의 동물 대상 연구에서 트롬빈 억제제 대비 안전성 프로파일이 훨씬 더 좋고 출혈이 적은 것으로 확인했다.
 
또한 여러 임상시험에서 NOAC이 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 혈전으로부터 매우 효과적으로 환자를 보호할 수 있으며, 출혈 프로파일은 비타민 K 길항제(vitamin K antagonist, VKA)와 저분자량 헤파린(Low molecular weight heparin, LMWH)과 같은 기존 표준 요법과 비슷하거나 더 좋은 것으로 나타났다.
 
NOAC 제제가 기존 치료제에 비해 출혈에서 안전하다는 점이 중요 포인트다. NOAC은 환자와 의사들이 가장 두려워하는 출혈인 '뇌출혈'과 생명을 위협하는 다른 출혈 위험을 줄였다.
 
물론 자렐토는 다른 10인자 억제제와 동일한 기전이나 고유의 약물동태학적 특성을 갖고 있다. 다만 화합물마다 대사(metabolism)와 배설(elimination)이 다르기 때문에 각 물질들은 서로 다른 약물동태학적 특성을 가지고 있으며, 이에 따라 약물 간 상호작용 가능성도 다르다.
 
자렐토는 가장 잘 연구되고, 제일 광범위하게 개발된 NOAC이다. 이 때문에 자렐토는 2008년에 출시된 이후 약 5천 5백만 명 이상의 환자들에게 처방됐다.
 
다른 어떤 NOAC 제제보다 폭 넓은 정·동맥 혈전 질환을 가진 환자들을 치료하기 위한 글로벌 적응증 8개를 갖고 있다.
 
아울러 30만명 이상의 환자가 참여한 임상시험, 레지스트리 및 RWE(real-world evidence) 코호트를 통해 굉장히 넓은 안전성 데이터를 구축하고 있다.
 
Q. 바이엘이 추구하는 R&D 비전과 전략은 무엇인가?
 
프랭크 미셀비츠 박사 = 바이엘은 현재 진행 중인 자렐토 임상 프로그램 외에도 아직까지 적절한 치료옵션이 없는 환자들을 위해 항응고제 분야에서 새로운 해결 방안을 모색하고 있다.
 
한 예로 XI/XIa 인자 경로 억제는 출혈 위험성을 높이지 않으면서 항혈전 요법에 대해 추가적인 해결책을 제공할 수도 있다고 생각한다. 저분자 및 항체는 특정 환자군의 치료에 활용될 수 있고, 동시에 광범위한 환자들을 위한 치료옵션이 될 수도 있다.       
 
Q. 자렐토 이후 CV 분야에서 두각을 나타내고 있는 치료제가 있는가?
 
프랭크 미셀비츠 박사 = 바이엘에서 연구 중인 몇 가지 치료제가 있다.
 
`오소시맙(Osocimab)`은 항- FXIa인자 항체로 활성 형태의 XI 응고인자를 표적으로 한다. 현재 임상 2상 진행 중에 있다.
 
아이오니스 파머슈티컬스에서 라이선스를 받은 `안티센스-올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide)`는 항응고 FXI인자의 생체 합성을 낮추는 것을 목표로 한다. FXI ASO는 현재 임상 2상 단계에 있다.
 
그리고 현재 임상 1상 단계에 있는 `저분자 XIa인자 억제제`도 있다.
 
◆ 광범위한 연구 자랑하는 '자렐토', RCT와 RWD 모두 갖추다
 
 
많은 의사들이 강조하듯, 치료제는 임상데이터가 중요하다. 그런데 약물의 효능과 안전성을 입증한 제약사 자체의 임상결과보다 리얼월드데이터에 더욱 집중하는 분위기가 형성되고 있다. 효과 차이가 뚜렷하지 않은 NOAC같은 부류는 더욱 그렇다. 
 
전반적으로 의사들은 지금까지 출시된 NOAC에 대한 '효과'에 대해서는 큰 차이점을 느끼지 못하겠다고 답해왔다. 그러나 '안전성'에 대한 점수는 제품별 평가가 상이한 편이었다.
 
실제로 '두개내출혈', '위장관계 출혈', 65세 이상 고령환자 및 고위험군에서 보여준 NOAC들의 안전성 데이터는 저마다 달라, 처방순위가 크게 뒤바뀌는 현상까지 발생하고 있다.
  
이에 따라 자렐토는 리얼월드데이터 도출에 대해서도 게을리 하지 않고 있다. 
 
앞서 자렐토는 심방세동 환자들 중 허혈성 뇌졸중 발생률 감소와, 심부정맥혈전증 환자의 안전성 등을 입증했다.
 
자렐토는 NOAC을 복용하는 심방세동 환자를 대상으로 한 최초의 국제적, 전향적 리얼 월드 연구인 XANTUS와 심부정맥혈전증 환자에서의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 최초의 대규모, 전향적, 관찰적 리얼 월드 연구인 XALIA를 보유하고 있다.
 
2018년 공개된 또 하나의 리얼월드 연구에서 자렐토는 우울증, 신체 및 인지 장애, 심부전, 파킨슨병, 폐렴, 관절염 등 신체적 노쇠(frail)가 진행된 심방세동 환자에서의 유용성을 확인함으로써 실제 임상현장에서 만날 수 있는 다양한 환자에 대한 처방 근거를 또 한번 추가했다.
 
노쇠한 비판막성 심방세동 환자 10,754명을 대상으로 2년간 추적 관찰한 리얼월드 연구 결과, 자렐토는 와파린 대비 뇌졸중 및 전신색전증 발생 위험을 유의하게 낮추는 것으로 확인됐다.
 
아시아 10개국의 비판막성 심방세동 환자 2,273명을 대상으로 최초로 진행된 전향적 리얼월드 연구인 XANAP 연구는 자렐토의 '출혈'에 대한 안전성을 다시금 입증하는 계기가 됐다. XANAP에는 전체 참가 환자의 3분의 1 이상이 한국인(844명)으로 구성돼 국내 심방세동 환자에 대한 자렐토의 효과와 안전성을 확인할 수 있었다.
 
이 XANAP 연구는 고위험군의 환자 비율이 높았음에도 불구하고, 자렐토로 치료한 전체 환자의 96% 이상이 뇌졸중, 전신색전증, 주요 출혈, 또는 모든 원인에 의한 사망을 경험하지 않았다.
 
자렐토의 허가 기반 임상시험인 ROCKET-AF 연구에 참여한 환자들의 평균 CHADS2 점수는 3.5점으로, 다른 NOAC의 3상 연구보다 동반질환이나 뇌졸중 기병력을 가진 고위험 환자들의 비율이 높았다.
 
그럼에도 자렐토는 고위험군 환자에서 낮은 출혈과 뇌졸중 발생 위험률을 보여주었으며, XANAP 연구 결과 역시 ROCKET-AF 연구 결과와 일관되게 나타났다.
 
2019 유럽심장학회(ESC Congress)에서는 신장애가 있는 심방세동 환자를 대상으로 자렐토의 비타민 K 길항제(vitamin K antagonist, 이하 VKA) 대비 신기능 보전 혜택을 확인한 리얼월드 연구 결과 2건이 발표됐다.
 
관찰연구인 RELOADED 연구와 CALLIPER 연구 결과, 자렐토는 신장질환 등 동반질환이 있는 심방세동 환자에서 VKA 대비 유사한 뇌졸중 위험감소 효과 및 향상된 안전성 결과를 보였다.
 
RELOADED 연구는 신질환을 동반한 심방세동 환자들을 대상으로 진행됐다. 여기서 자렐토는 VKA에 비해 신부전으로 진행될 위험을 73% 감소시켰으며, 급성 신장 손상 위험을 44% 낮췄다.
 
또, 제2형 당뇨병과 만성 신장질환을 모두 동반한 심방세동 환자들을 대상으로 진행된 CALLIPER 연구를 통해 자렐토는 해당 환자군에서 VKA(와파린) 대비 유사한 효과와 더불어 신기능 저하 상대위험을 47% 유의하게 감소시키며 우월한 안전성을 보였다.
 
제2형 당뇨병을 동반하지 않은 만성 신장질환 환자의 경우에서도 자렐토는 와파린 대비 신기능 저하 상대위험을 50% 낮추어, 당뇨병 동반 여부에 관계없이 일관된 신기능 보전 혜택을 나타냈다.
 
이번에 발표된 두 가지 리얼월드 연구 결과는 이전의 임상시험 및 리얼월드 연구에서 나타난 자렐토의 긍정적인 임상 근거를 강화시킨다. VKA 대비 자렐토의 신기능 보전 혜택은 3상 임상시험 ROCKET-AF 연구에서 처음으로 관찰됐고, 이후 발표된 리얼월드 데이터들을 통해 자렐토를 포함한 NOAC이 와파린 대비 만성 또는 급성 신장 사건의 발생률이 낮은 것으로 확인되고 있다.
 
 

Q. 자렐토는 NOAC의 주요 치료영역인 SPAF에서 리더십을 보이고 있다. 비판막성 심방세동 환자 중에서도 신장애 등 다양한 동반질환에 따라 세분화해 자렐토의 안전성과 유효성을 확인하고 있다고 들었다. 현재 자렐토와 관련해 진행되고 있는 연구는 어떤 것들이 있나?
 
프랭크 미셀비츠 박사 = 자렐토의 3상 ROCKET AF 임상시험은 다수의 동반질환이 있는 환자들을 대상으로 했다. 비타민 K 길항제에 비해 양호한 유효성과 안전성 프로파일을 보였다. 이것은 CHADS 점수가 낮은 환자를 대상으로 진행된 XANAP와 XANTUS 같은 전향적 4상 임상연구에서도 확인됐다.
 
안전성 지표에는 복약순응도, 용법용량, 효능이 포함되며, 때때로 신기능 유지까지 포함될 수 있다. 신기능 유지는 ROCKET AF 연구에서 확인한 흥미로운 가설로, 이것이 심방세동 환자에게 추가적인 혜택을 줄 수 있을지에 대해 몇몇 RWE 연구에 포함시켰고, 향후 추적 연구를 진행할 예정이다.  
 
Q. 수많은 치료제들이 '맞춤 의약품(tailored)'을 지향하고 있다. 자렐토가 심혈관 맞춤 치료제(CV Tailored protector)로서 자리잡기 위해 R&D 차별점에 조금 더 구체적으로 이야기해줄 수 있나?
 
프랭크 미셀비츠 박사 = 심혈관 맞춤 치료제의 바탕은 여러 개의 다른 적응증이다.
 
현재 나는 자렐토 2.5mg(1일 2회)와 아스피린 병용으로 이중경로를 차단한다는 독특한 가능성에 주목하고 있다.
 
그리고 NOAC 제제 중 관상동맥질환(Coronary Artery Disease, CAD)과 말초동맥질환(Peripheral Artery Disease, PAD) 치료에 적응증을 가지고 있는 것은 자렐토가 유일하다.
 
Q. NOAC 제제끼리 경쟁이 심해지고 있다. 다른 NOAC과 비교할 때 '자렐토'의 가장 두드러진 강점은 무엇인가?
 
프랭크 미셀비츠 박사 = 자렐토는 적응증이 가장 많다. 그런데 단순히 많을 뿐만 아니라 넓은 범위에서 적용이 가능한 NOAC 제제다.
 
정맥 및 동맥 혈전(venous and arterial thromboembolic, VAT) 질환 환자들을 위한 8개의 적응증(국내 허가된 적응증 6개)을 승인 받았는데, 이는 다른 어떤 NOAC 제제보다 많은 것이다.
 
또한 자렐토는 가장 많이 연구된 NOAC 제제이기도 하다. 이 부분에 있어 연구자 입장에서 상당히 자부심이 있다.
 
Q. '자렐토'만이 갖고 있는 최초의 적응증, 유일한 적응증을 정리해서 말해달라.
 
프랭크 미셀비츠 박사 = 자렐토는 미충족된 의학적 수요를 해결하기 위해 여러 과학적 과제를 다루는 다양한 연구 프로그램을 진행하고 있다.
 
앞서 언급한 COMPASS 연구는 관상동맥질환(CAD) 또는 말초동맥질환(peripheral artery disease, PAD) 환자를 대상으로 진행된 3상 임상시험이다. 연구 결과에 따르면, 자렐토 2.5mg과 저용량 아스피린(1일1회) 병용요법은 아스피린 단독요법 대비 뇌졸중, 심근경색 및 심혈관질환으로 인한 사망의 복합 위험을 상대적으로 24% 감소시켰으며, 뇌졸중과 사망 위험의 상대 위험도 또한 각각 42%, 18% 낮추는 것으로 나타났다.
 
COMPASS 연구는 자렐토-아스피린 병용요법의 압도적인 유효성이 확인됨에 따라, 계획된 일정보다 약 1년 앞당겨 종료됐다.
 
COMPASS 연구의 최신 분석에 따르면, 다른 위험요인을 동반한 고위험 환자의 경우 자렐토-아스피린의 이중 경로(dual pathway) 차단 전략을 사용할 때 치료 혜택이 가장 높은 것으로 밝혀졌다.
 
이와 같은 결과를 반영해 유럽심장학회(ESC) 가이드라인에서는 말초동맥질환, 재발성 심근경색, 약물치료가 필요한 당뇨병 또는 만성 신장질환 중 적어도 한가지 이상을 동반한 다중 관상동맥질환 환자에게 아스피린에 자렐토 2.5 mg을 두번째 항혈전 약물로 추가하는 것을 권고했다. 또한 과거 심근경색 병력이 있고 허혈성 사건 위험이 높은 환자에서 출혈의 위험이 적은 경우 사용하도록 권장하고 있다.
 
뿐만 아니라 PAD 환자의 혈전성 혈관 합병증을 감소시키는데 자렐토가 갖는 유효성을 검토하기 위한 VOYAGER 연구, 4상 XATOA 연구 등도 주목할 필요가 있겠다.
 
Q.  아시아 비판막성 심방세동(NVAF) 환자를 NOAC 제제로 치료하는데 중요한 것은 출혈성 뇌졸중과 위장관 출혈이다. 모든 NOAC 제제들은 와파린 보다 출혈 위험성이 낮다고는 하지만, NOAC 별 직접 비교한 임상시험이 없기 때문에 선택이 쉽지 않다. '자렐토'의 '출혈 안전성'을 어떻게 평가하고 있나? 
 
프랭크 미셀비츠 박사 = 바이엘은 자렐토의 안전성과 긍정적인 유익성-위험성 프로파일에 대해 전적으로 확신한다.
 
승인받은 모든 적응증에 대해 자렐토는 건강을 위협하는 혈전의 위험으로부터 환자를 효과적으로 보호하는 한편, 출혈에 대해  비타민 K 길항제와 저분자량 헤파린과 같은 기존 항응고제와 비교할만한, 또는 더 좋은 안전성 프로파일을 보인다.
 
3상 임상시험에서 나타난 양호한 유효성 및 안전성 프로파일은 실제 임상 현장에서 실시한 연구에서도 확인됐다.
 
Q. 자렐토의 허가 임상에서 큰 역할을 했다고 들었다. 그리고 자렐토는 현재 글로벌적으로 성공한 치료제가 됐다. 소감을 부탁한다.
 
프랭크 미셀비츠 박사 = 항응고 임상연구(Anticoagulation Clinical)를 총괄하면서 비타민 K 길항제를 복용한 환자들을 매일 만났다. 이를 통해 와파린 복용 시의 어려움과, 와파린 복용 환자를 관리하는데 전문 임상 경험을 갖게 됐다.
 
몇년 전까지 유일했던 항응고제 `와파린`은 우수한 효과에도 불구하고 ▲음식 상호작용 ▲지속적인 모니터링(및 병원 방문) 등에 따른 불편함과 ▲출혈 위험 ▲일관되지 않은 결과 등의 문제를 동반했다.
 
그런데 NOAC은 이러한 한계점을 개선함과 동시에 효과와 측면에서도 경쟁력 있는 데이터를 보여줬다.
 
그렇기 때문에 자렐토, 그러니까 NOAC 제제가 수백만 명 환자의 삶을 더 좋게 변화시켰다는 것에 강한 성취감과 보람을 느낀다. 


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