'블록버스터' 예고 `KRAS 억제제`‥'효과' 증폭시키는 방법

KRAS 억제제 + α로 효과가 오래 지속되는 방법 고민‥'시너지' 요구
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2019-09-20 06:09

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 암젠의 `AMG 510`가 공개되자, `KRAS 억제제`에 대한 관심이 다시금 생기를 찾았다.
 
`AMG 510`은 비록 초기 임상이었지만, 비소세포폐암과 대장암 환자 대다수의 종양 성장을 중단시켰다.
 
이에 따라 여러 제약사들은 KRAS 억제제를 얼마나 더 잘 사용할 수 있을지, 그리고 단일 약물로 사용할 때 효과의 지속성이 떨어지는 부분에 대해 고민했다.
 
실제로 KRAS G12C 억제제 단독으로 치료받은 시험군의 종양은 처음에 위축됐다가 2주 후 다시 성장하기 시작했다는 데이터도 존재한다. 하지만 KRAS 억제제와 병용으로 치료받은 군은 종양은 작아지면서 효과가 유지됐다.
 
결과적으로 KRAS 억제제의 효과를 증폭시킬 수 있는 '병용 약제'는 과제로 남아있는 셈이다.
 
KRAS G12C 변이는 비소세포폐암 환자 중 약 13%, 대장암 환자 중 3~5%, 다른 고형 종양 환자 중 1~2%에서 발견된다. 특히 KRAS G12C 돌연변이를 동반한 종양은 대개 예후가 나쁘고 치료 내성과 연관이 있다. 
 
한 연구팀은 KRAS-G12C 억제제 'ARS-1620'와 IGF-1R 저해제 '린시티닙(linsitinib)'을 병용하면 폐 종양을 현저히 줄일 수 있다는 근거를 도출했다.
 
아울러 또 다른 연구팀은 MEK enzyme과 IGF1R receptor를 억제하면 KRAS에 의한 폐암 세포 성장을 막을 수 있다는 것을 보여줬다. 연구팀은 해당 결과를 토대로 1만 6,019개의 유전자를 선별해 연구를 이어가고 있다.
 
비슷한 맥락에서 KRAS G12C 변이 종양을 줄일 수 있는 다른 기전의 병용방법도 논의되고 있다.
 
한 예로 mTOR 억제제도 KRAS 돌연변이 비소세포폐암의 종양을 현저하게 감소시킨 데이터를 갖고 있다.
 
앞서 MEK 억제제와 mTOR 억제제를 병용하려는 시도는 지속적으로 있었으나, 결국 부작용 때문에 중단된 바 있다.
 
그러나 mTOR 억제제 아피니토(에베로리무스)를 기반으로 MEK 억제제 메키니스트(trametinib), 그리고 린시티닙(linsitinib)의 병용은 KRAS 돌연변이 폐암 동물임상에서 이중 콤보보다 종양 진행을 더 잘 억제시켰다.
 
연구자들은 MEK 억제제 대신 현재 개발중인 KRAS 억제제를 포함한 병용방법도 가능성이 있을 것이라 바라보고 있다.
 
KRAS 억제제 중 유망한 후보물질로는 지난 6월, ASCO에서 공개된 암젠의 `AMG 510`가 대표적이다. 소규모 1상이었지만, KRAS G12C 변이를 가진 고형암 환자를 대상으로 진행했다. 이는 KRAS G12C 억제제로는 최초로 임상단계에 도달한 것이다.
 
AMG 510은 22명의 환자들 중 분석 가능한 비소세포폐암 6명, 전이성 대장암 4명 등 총 10명에게서 객관적반응률(ORR) 33%, 질병조절률(DCR) 66%을 나타냈다. 이중 대장암은 질병 진행 정지(SD) 100%를 기록했다.
 
다만 결과는 긍정적이었지만, 너무 작은 실험이었고 치료 기간이 짧다는 아쉬움이 있다.
 
미라티(Miarti) 테라퓨틱스의 `MRTX849`도 주목되는 KRAS 억제제다. 올해 말 초기 데이터가 발표될 예정.
 
KRAS G12C 억제제 MRTX849는 노바티스의 SHP2 억제제 'TNO155'와의 병용요법을 계약을 체결한 상태다. 이는 KRAS G12C 돌연변이를 지닌 진행성 고형암 환자가 대상이며 전임상에서 두 후보물질은 상호보완적인 작용 기전을 통해 시너지 효과를 보였다. 
 
아스트라제네카도 KRAS 유전자 변이에 초점을 맞춰 `AZD4785`을 개발 중이며, 머크는 `mRNA-5671`을, J&J는 `ARS-3248`을 보유하고 있다.
 
아직 초기 임상임에도 이 후보물질이 주목을 받는 것은, 지난 수십 년 동안의 다양한 시도들이 있었음에도 KRAS 변이 암을 극복하지 못했기 때문이다.
 
그래서 KRAS 변이 억제는 MAPK 및 PI3K 경로의 신호 진행을 억제하는 것과 같은 대안적 접근방식에 많은 초점이 맞춰져 있었다. 이는 잠재적으로 일부 KRAS 돌연변이 암에 치료적 혜택을 제공했지만, 환자가 제한돼 있다는 아쉬움이 있었다.


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