ALK 폐암 2차 치료 핵심 '뇌 전이'‥의사들, '알룬브릭' 선택

크리조티닙 치료 실패는 유전자 변이보다 뇌전이와 같은 생리학적 저항과 더 관련
크리조티닙 치료 시 과반수 이상 뇌전이‥2차 치료 중추신경계 활성이 우수 약제 고려
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2019-11-12 06:03
[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `ALK 양성 비소세포폐암`은 지난 10년 간 비약적으로 빠르게 치료 옵션이 발전한 분야로 손꼽힌다.
 
그러나 ALK 폐암 환자에게 있어 가장 큰 과제는 '재발'과 약물의 '내성'이었다. 그리고 재발 환자는 대부분 뇌 전이가 많아 치료가 어려웠다.  
 
일반적으로 ALK 유전자 표적 1차 치료를 받은 환자는 1년 이내에 재발을 겪으며, 약 40~50%의 환자가 두개 내(intracranial) 전이를 경험한다.
 
이에 따라 ALK 치료제는 `높은 반응률`과 `CNS(Central Nervous System, 중추신경계)`로의 약물 투과가 중요한 척도로 여겨졌다.
 
이는 2019 대한종양내과학회 국제학술대회(KSMO 2019)에 참석한 의사들도 같은 의견이었다. 지금도 ALK 폐암은 `내성 극복`과 `뇌전이 조절`이라는 미충족 수요를 극복하기 위해, 1차 및 2차 치료에서 어떤 약이 최적의 옵션인지 논의되고 있다.
 
ALK 치료제에는 화이자의 '잴코리(크리조티닙)'가 가장 먼저 이 시장에 출시가 됐고, 이후 노바티스의 '자이카디아(세리티닙)', 로슈의 '알레센자(알렉티닙)'가 등장했다. 이중 자이카디아와 알레센자는 본래 크리조티닙 이후의 2차 치료제로 적응증을 획득했으나, 높은 반응률로 1차 옵션으로도 사용되기 시작됐다.
 
이후 다케다제약의 '알룬브릭(브리가티닙)'이 2차 옵션으로 합류한 상태다.
 

KSMO 2019에 참석한 서울아산병원 종양내과 이대호 교수<사진>는 "ALK 폐암의 1차 치료 실패 이후 고려해야 할 사항은 크게 두 가지를 꼽을 수 있다. 하나는 유전자 변이로 인한 2차 내성과 같은 생물학적 저항(biological resistance), 다른 하나는 뇌전이와 같은 생리학적 저항(physiological resistance)이다"라고 말했다.
 
이어 그는 "특히 크리조티닙 치료 실패 이후 주목해야 할 특징은 크리조티닙 치료 환자 중 50% 이상은 뇌전이를 겪는다는 점, 그리고 크리조티닙으로 치료받은 환자에서 추가 변이 유전자가 관찰되는 빈도가 20%에 불과하다는 점이다"라고 설명했다.
 
이 교수의 이러한 설명은 크리조티닙 실패 환자에서 생물학적 저항보다 생리학적 저항이 더 크게 작용한다는 것을 시사한다.
 
보다 구체적으로 살펴보면, 첫 치료 이후 약 50% 이상의 상당수 환자들이 뇌전이를 경험했다는 것은 ALK 약물이 중추신경계에 접근하지 못해 낮은 두개 내 반응률(intracranial response)을 보인다는 것으로도 설명된다. 이는 앞서 설명한 변이 유전자보다는 약물학적 도피처(pharmacological sanctuary), 즉 생리학적 저항과 관련된 것이다.  
 
따라서 크리조티닙 실패 이후에는 우수한 중추신경계 반응률을 보임과 동시에 뇌전이 조절에 효과적인 약제를 선택해야 한다는 결론에 이른다.
 
이 가운데 2차 치료옵션에서는 의사들로부터 '알룬브릭'이 많은 표를 얻었다. 그도 그럴 것이, 알룬브릭은 후발주자임에도 가장 긴 `무진행 생존기간` 뿐만 아니라, `뇌 전이` 환자에게서도 뛰어난 효과를 입증했다.
 
크리조티닙으로 치료한 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포폐암 성인 환자 222명 대상 2상 ALTA 연구에 따르면, 알룬브릭 권장 용량으로 치료 받은 환자들의 객관적 반응률(ORR)은 53%, 반응 지속기간(DOR)은 15.7개월로 나타났다. 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 16.7 개월로 확인됐다. 
 
알룬브릭의 PFS는 기존 국내에 출시된 2차 치료제들의 임상 데이터와 비교해 약 2배 가량 연장한 수치이며, 현재까지 등장한 ALK 표적 2차 치료제 중 가장 긴 무진행 생존기간 중간값이다.
 
다케다는 여기에 독립심사위원회(independent reivew committee, IRC) 평가와 연구자 평가라는 두가지 평가 방법을 적용해 분석했다. 보다 임상 결과에 객관성을 확보하기 위해서다.
 
1차 결과 평가 변수는 연구자가 평가한 객관적인 반응률(ORR)이었으며, 2차 평가 변수는 IRC 평가 객관적 반응률이었다.
 
연구자 평가 객관적 반응률은 알룬브릭 180mg 군에서 58%, 90mg에서 45%로 나타났다. IRC 평가 객관적 반응률은 180mg에서 53%, 90mg에서 48%로 두 평가 방법에 따른 큰 차이가 없었다. 
 
무엇보다 ALK 폐암 2차 치료에서 중요한 것은 위에서 언급됐듯 '뇌 전이' 환자에게도 효과가 있느냐다. 
 
폐암의 `뇌 전이`는 폐암 말기 소견으로 간주될 정도로 치명적이며 두통, 구토, 언어장애, 의식장애, 정신장애, 마비 등의 증상이 나타나 환자의 삶의 질을 심각하게 손상시킨다. 이러한 뇌 전이 환자들이 특별한 치료를 받지 않을 경우, 생존기간은 평균 1-2개월에 불과할 정도. 
 
뇌로 전이된 암은 수술, 전뇌방사선 치료, 방사선 수술 등이 치료 옵션이 있으며, 재발로 인해 같은 치료를 시행하기 힘들 경우에 화학요법을 고려한다. 하지만 뇌는 다른 장기와 달리 혈관-뇌장벽(BBB: blood-brain barrier)으로 보호되고 있기 때문에, 약물이 외부에서 침투해 전이 부위까지 도달하기 어렵다. 
  
반면 알룬브릭의 ALTA 연구에는 뇌전이 환자가 70%나 포함됐고, 뇌전이 환자의 무진행생존기간 역시 18.4개월을 기록했다. 또 뇌전이가 있는 환자에서의 IRC 평가 역시 알룬브릭의 두개내 객관적 반응률은 90mg는 42%, 180mg 증량 투여군은 67%로 나타났다.  
 
이밖에 알룬브릭은 전임상시험을 통해 ALK 표적 치료제에 대한 내성과 관계있는 EML4-ALK를 포함, 17가지 변이형을 발현하는 세포의 생존을 억제하는 것을 확인했다. 이는 기존 치료제와 비교했을 때 가장 많은 종류의 변이 유전자를 억제하는 커버리지다.
 
현재 출시된 ALK 표적치료제 중 유일하게 알룬브릭만이 억제할 수 있는 G1202R은 ALK 양성 비소세포폐암 치료에서 가장 다루기 힘든 변이 유전자로 알려져 있다.
 
이 교수는 "국내 의료진들이 크리조티닙 실패 이후 선택할 수 있는 2차 치료 옵션 중 최우선적으로 고려할 만한 약제는 알룬브릭"이라며, "이전에 크리조티닙 치료를 진행한 환자에게 있어 알룬브릭의 두개 내 median PFS은 18.4개월이었으며, 기저상태에서 측정 가능한 뇌전이가 있는 환자를 대상으로 확인된 두개 내 전체반응률(ORR)은 67%로 나타났다. 국내 허가된 크리조티닙 이후 2차 치료 옵션 중 알룬브릭이 제일 우수한 치료제라는 것은 명백하다"고 말했다.
 
이와 동시에 KSMO에서는 알룬브릭이 1차 옵션으로 앞당겨질 가능성도 제시됐다. 앞서 출시된 ALK 치료제들은 모두 국내에서 1차 치료에 적응증을 획득했다. 아쉽게도 알룬브릭은 1차 치료 적응증을 획득하기 위한 임상이 마무리되지 않았다.
 
그렇지만 2018년 9월 제19회 세계폐암학회(WCLC)에서 공개된 ALTA-1L 중간 분석 결과, 브리가티닙도 ALK 양성 비소세포폐암 환자의 1차 치료제의 가능성을 충분히 보여줬다. 알룬브릭을 사용한 경우 67%, 크리조티닙 환자군은 43%의 환자가 1년 동안 암 진행이 없었고, 사망 위험 감소 역시 브리가티닙이 더 우세했던 것.
 
이 교수는 현재 국내에서 허가된 1차 치료 옵션의 두개 외 반응률(extracranial response)을 아쉬워했다. 그는 알룬브릭이 1차 치료에 허가를 받게 된다면, ALK 폐암 환자에게서 더 높은 치료 효과를 보일 것이라 전망했다.
 
그는 "아직 알룬브릭은 1차 치료 허가 전이지만, 현재까지 확인된 데이터를 기반으로 두개 내 반응률 뿐 아니라 두개 외 반응률에서도 기존 옵션 대비 더 높은 치료 효과를 보일 것으로 예상된다. 이는 향후 1차 치료 옵션 선택에 영향을 미칠 중요한 요소가 될 것으로 기대된다"라고 바라봤다.


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