상상이 현실로‥당뇨병 조기 병용요법에서 `가브스`의 마법

당뇨병 치료의 새로운 이정표 마련‥DPP-4 억제제의 제 2의 탄생 알린 VERIFY 연구
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2019-11-22 06:03
[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `DPP-4 억제제`와 `메트포르민`의 조기 '병용요법'이 제 2형 초기 당뇨병 환자에서 뚜렷한 이점을 나타냈다.
 
그동안은 단순히 '그럴 것이다'라고 짐작만 했던 병용요법이 '실제'로도 효과가 있음이 증명된 것이다. 한가지 치료제를 사용한 후, 효과가 없으면 한가지 약을 더 추가하거나 약제를 변경하는 현 당뇨병 치료법에 변화가 예고된다.
 
이를 확인시킨 것은 노바티스의 `VERIFY` 연구다. DPP-4 억제제인 `가브스(빌다글립틴)`와 메트포르민을 1차 치료에서부터 함께 사용했을 때 보여준 이득은 란셋에도 게재되며 극찬을 받았다.
 

메디파나뉴스가 만난 노바티스 당뇨병 부문 글로벌 의학부 총괄 페이비 마리아 팔다니우스(Päivi Maria Paldánius) 박사<사진>는 처음 이 VERIFY 임상이 발표했을 때 반응을 생생히 기억했다.
 
"의료진들은 과거에 던지지 않았던 질문에 대해 확인을 했다는 것에 대해 매우 놀라워했고, 결과에 대해서는 경이롭다고 표현했다. 지금도 많은 분들이 VERIFY 연구가 당뇨 분야 뿐만 아니라 현재까지 이뤄진 모든 연구를 통틀어 가장 중요한 결과 중 하나라고 이야기한다. 해당 연구는 란셋(Lancet)지에도 게재됐는데, 란셋 역시 VERIFY 연구를 당뇨 치료의 이정표를 제시하는 주요한 연구 결과라고 언급했다."
 
VERIFY 임상에서 중요하게 확인하고자 했던 것은. 처음부터 `병용요법`을 택하는 것이 과연 치료 혜택을 줄 수 있는가였다.
 
그리고 결국 조기 병용 치료 전략은 기존의 단계적 치료가 따라잡지 못할 정도의 우월한 혜택을 보여줬다.
 
이제 '조기 병용요법'이 당뇨병 환자에게 당당하게 사용될 수 있는 근거가 모두 마련된 셈이다.
 
◆ `VERIFY` 임상이 보여준 `키메시지`
 
 
지금까지 당뇨병 치료는 DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, TZD 계열, GLP-1 유사체 등이 등장하면서 많은 발전을 이뤘다.
 
대부분의 당뇨병 환자들은 결국 병용 치료가 필요할 수 밖에 없다. 한가지 약제만으로는 최적의 효과를 볼 수 없기 때문이다.
 
이에 따라 글로벌에서는 다양한 당뇨병 치료제 간 병용요법이 활발히 연구되고 있으며, 이러한 영향을 받아 '복합제' 개발 열기도 뜨겁다.
 
경구용 혈당강하제 단독요법 시 첫 치료제로는 대부분 `메트포르민`을 사용한다. 그런데 이 메트포르민에도 효과가 부족하거나 부작용이 있을 경우 다른 계열의 치료제를 병합하고, 2제 병용요법으로도 3개월 이내 목표에 도달하지 못한 경우 3제 병용요법을 시행하게 된다.
 
이중 `DPP-4 억제제`는 당뇨병 치료에서 부가적인 혈당강하 효과가 필요할 때 메트포르민 이후 추가요법(add-on therapy)으로 자주 사용돼 온 약물이다.
 
DPP-4 억제제는 흔히 '저혈당이 없는 인슐린 분비 촉진제'인 것이 강점이다. 시중에 나온 약 중 가장 안전하다고 평가받는다.
 
그렇다면 이 DPP-4 억제제와 메트포르민의 콤보를 당뇨병 환자의 첫 치료제로 사용하면 어떨까?
 
결과는 'A+'였다.
 
초기 당뇨병 환자에게 이 DPP-4 억제제를 1차 치료에서 메트포르민과 병용해 사용했더니 메트포르민 단독보다 나은 치료 결과가 나타났기 때문이다. DPP-4 억제제와 메트포르민의 병용은 초기 치료 실패 시점까지의 상대적 위험을 크게 낮췄다.
 
 
Q. VERIFY 연구의 최고 책임자로 참여했다고 알고 있다. 먼저 VERIFY 임상에서 어떤 점을 중요하게 봐야하나.
 
페이비 마리아 팔다니우스 박사 = 이전에 의료진들은 막연히 당뇨병 치료에서 두 가지 약제를 함께 사용하는 것이 하나의 약제를 사용하는 것보다 좋을 것이라고 생각했다.
 
이에 대해 명확히 입증할 수 있는 데이터가 필요했기에 VERIFY 임상이 시작됐다.
 
VERIFY 임상은 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 가브스 조기 병용 치료가 표준 요법 대비 유의한 치료 혜택을 줄 수 있는지 확인한 최초의 연구다.
 
Q. VERIFY 임상 내용을 구체적으로 묻기 전에 확인하고 싶은 것이 있다. 당뇨병 치료는 본래 한가지 약제에 실패하면 약을 늘리거나 바꾸는 단계적 치료가 원칙이었다. VERIFY 임상은 지금까지의 치료 방향을 뒤집는 결과가 아닌가?
 
페이비 마리아 팔다니우스 박사 = 지금까지의 치료 원칙을 뒤집는다는 말보다는 '보다 더 나은 방향'에 대한 해답을 찾았다고 말하고 싶다.
 
VERIFY 임상에서 중요하게 확인하고자 했던 것은 처음부터 병용 치료를 진행하는 것이 기존의 단계적 치료 전략 대비 얼마나 혜택인가였다.
 
그리고 해당 임상을 통해 조기 병용 치료가 기존의 단계적 치료 전략이 따라잡지 못할 정도의 유의한 혜택을 보인다는 점을 확인했다.
 
실제로 최근 당뇨병 환자들이 조기에 진단이 많이 되고 있지않나. 해당 환자들이 최소 3~40년 간 장기적인 치료를 받을 것을 고려하면 초기부터 좋은, 높은 효과를 보이는 치료를 선택하는 것이 매우 중요하다.
 
이러한 이유로 VERIFY 연구는 제2형 당뇨병 환자들에게서 최적화된 치료법을 찾아냈고, 보다 스마트한 접근 전략을 제시한다.
 
Q. 조기에 '병용요법'을 사용하는 것에 대한 고민은 이전부터 있어왔나?
 
페이비 마리아 팔다니우스 박사 = 실제 진료 환경은 임상연구과 다소 다르다. 환자의 당화혈색소 등의 수치가 높아질 경우 바로 다음 약제를 추가하는 등의 조치는 잘 이뤄지지 않는다.
 
하지만 이러한 차이가 있음에도 불구하고 VERIFY 연구 결과는 충분히 의미가 있다. 조기 병용 치료를 한 환자들과 단계적 치료를 진행한 환자들 간 치료 혜택 격차가 컸기 때문이다.
 
또 당뇨병은 전세계적으로 존재하는 질환이다. 그렇기에 다양한 환자군에서 결과를 확인하는 것이 중요하다.
 
가브스 조기 병용 치료 전략은 민족, 인종 등과 관계없이 모든 환자들에서 유의한 결과를 확인했다.
 
기존의 당뇨 치료는 실패를 거듭해 나가며 이를 만회하기 위해 노력하는 암울한 치료 패턴을 이어갔다. 하지만 VERIFY 연구는 당뇨의 장기적 관리에 있어 사고의 전환을 가져다 줄 수 있는 결과를 보여줬다. 이를 통해 이제는 당뇨 치료가 좀 더 긍정적이고 행복한 방향으로 변화할 것이라 생각한다.
 
Q. 최근 당뇨병 치료제로는 SGLT-2 억제제나 GLP-1 등이 굵직한 임상데이터를 공개하며 지속적으로 주목받고 있다. DPP-4 억제제는 향후 당뇨병 치료에 있어 어떤 역할을 할까?
 
페이비 마리아 팔다니우스 박사 = DPP-4 억제제는 우수한 효과와 내약성, 편의성을 바탕으로 의료진과 환자 모두에게 가장 사랑 받는, 널리 사용되는 계열의 약물이다.
 
특히 만성질환은 장기 치료 시 이 약이 얼마나 믿을 수 있는지, 안심하고 쓸 수 있는지가 처방에 큰 영향을 미친다. 타 계열의 데이터가 흥미로울 수는 있겠으나, 환자에게 안심하고 처방할 수 있는 약에 대한 선택은 다를 것이라고 생각한다.
 
VERIFY 연구의 경우, DPP-4 억제제의 제 2의 탄생을 알리는 연구다.
 
적절한 환자에게, 적시에, 적절한 약물을 사용한다는 맥락에서 생각해보자. 당뇨를 이제 막 진단 받은 조기 당뇨 환자들에게 DPP-4 억제제는 가장 최적의 병용요법 파트너가 될 것이다.
 
또 DPP-4 억제제는 고령의, 개별 맞춤 치료가 필요한 환자들에게도 최적의 치료제다. 편리하고, 안전하고, 효과와 내약성이 우수하기 때문이다.
 
이러한 사실들을 바탕으로 DPP-4 억제제는 결국 어떠한 유형의 당뇨병 환자든 적은 부작용과 우수한 효과로 사용할 수 있다.
 
이제 VERIFY 연구로 DPP-4 억제제의 조기 병용요법 근거가 마련됐으니, 이러한 선택을 보다 '적극적으로' 해도 괜찮다고 말하고 싶다.

◆ 조기에 `DPP4-억제제+메트포르민` 사용?‥"최적의 선택"
 
 
노바티스의 4상 VERIFY 연구는 사전 정의된 5년의 추적 기간 동안 `가브스(빌다글립틴)-메트포르민` 조기 병용 치료 전략의 지속성을 평가한 유일한 연구다.
 
이는 전세계 34개국 254개의 기관에서 치료 경험 없는 2,001명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행됐다. 
 
무엇보다 이 임상은 초기 당뇨병 환자를 대상으로 하는데, 적게는 19세 많게는 70세 사이의 다양한 연령대가 포함됐다. 또한 여성의 비율이 남성보다 높았는데, 그동안의 당뇨병 치료제 임상이 고령의 백인 남성을 위주로 했다는 점에서 실제 임상을 반영한 연구라고도 할 수 있다.
 
VERIFY 연구 결과, 가브스와 메트포르민 병용 치료 전략은 메트포르민 단독 요법 이후 병용 치료를 진행하는 단계적 치료 전략 대비 월등한 치료 이점을 증명했다.
 
구체적으로 보면 가브스(1일 2회 50 mg)와 메트포르민(환자에 따라 1일 1,000 mg-2,000 mg) 조기 병용요법은 메트포르민 단독요법 대비 초기 치료 실패 시점까지의 상대적 위험을 49% 감소시키며 1차 유효성 평가 변수를 만족시켰다.
 
더불어 가브스 병용 치료를 받은 모든 환자들은 두 번째 치료 실패를 경험하는 빈도 역시 낮았다. 특히 조기 병용 치료를 받은 환자들은 메트포르민 단독요법에 실패한 후 병용 치료를 받은 환자들에 비해 당화혈색소 수치가 5년 간 지속적으로 낮았다.
 
 

Q. 임상 결과가 아무리 좋아도 가끔씩 의문이 든다. 실제 임상 현장에는 환자들이 다양해 RCT 임상 환경과 다르지 않을까?
 
페이비 마리아 팔다니우스 박사 = 내가 최고 책임자이기 때문이 아니라, VERIFY 연구는 다양한 환자군이 참여했고, 실제 임상을 많이 반영했다.
 
초기 당뇨병 환자 치료 시에는 UKPDS(UK Prospective Diabetes Study) 데이터를 참고하곤 한다. 하지만 해당 데이터는 백인 서양 남성들을 대상으로 했기에 한계가 있었다.
 
또 실제로 다수의 RCT 연구에 참여하는 환자들 대부분, 심혈관계 질환 경험이 있는 고령의 남성 환자들이다. 오늘날 당뇨병 환자의 8~90%를 차지하는 젊고, 당뇨병을 일찍 진단 받은 환자들을 대변하기 어렵다는 한계가 있었다.
 
이를 보완하기 위해 VERIFY 연구는 적게는 19세부터 많게는 70세까지 다양한 연령의 환자들이 포함됐다. 또 여성이 53%를 차지한다. 뿐만 아니라 아시아를 비롯해 모든 대륙 및 지역의 피험자들을 포함시키고자 노력했다.
 
치료 기관 역시 당뇨병 전문 센터 외에도 동네 의원, 1차 의료기관 등 실제 당뇨병 환자들의 다양한 사회경제학적 특성을 반영했다.
 
이렇게 다양한 환자들이 포함됐기 때문에 VERIFY 연구 결과는 실제 환자들을 대변하는, 보다 많은 환자들에게 적용될 수 있는 결과라고 생각한다.
 
Q. 이제 본격적으로 VERIFY 연구 내용을 묻고 싶다. 개인적으로 당뇨병은 평생 치료이기 때문에 효과가 오래 유지되는 것이 중요하다고 생각한다. 가브스-메트포르민 조합은 얼마나 길게 효과를 보였는가.
 
페이비 마리아 팔다니우스 박사 = VERIFY 연구에서 주요하게 확인하고자 했던 지표 중 하나가 바로 치료 효과의 지속성이었다.
 
당뇨를 관리하는 목표는 혈당 감소도, 심혈관계 질환 예방도 아니다. 바로 다양한 질환과 합병증으로 인해 환자들의 삶의 질이 저하되는 것을 막아주는 것이다. 당뇨병 환자들이 일반인들 못지 않게 양질의 삶을 유지할 수 있도록 하는 것이 가장 중요하다고 생각한다.
 
이러한 맥락에서 VERIFY 연구는 가브스와 메트포르민의 병용이 치료 효과를 길게 유지하는 것과 더불어, 환자들의 치료 실패까지의 시간까지 연장 시킬 수 있다는 메시지를 줬다.
 
혈당이 잘 조절되는 기간이 길게 유지되면, 그러니까 환자들이 전 당뇨 상태 혹은 정상 혈당에 유사한 수준까지 혈당이 낮아지면 당연히 여러 합병증 발생이 줄 수 밖에 없다.
 
이는 혈당 조절이라는 생리학적 반응 외에도 정신적으로 질환의 스트레스로부터 좀 더 자유로워지는 것이다. 
 
당뇨를 갓 진단 받은 환자들은 본인이 만성질환자라는 생각에 우울감을 느끼고, 향후 겪게 될 다양한 합병증에 대해 우려를 많이 한다.
 
당뇨병 환자들의 이러한 걱정들을 VERIFY 연구가 5년, 10년, 그리고 경우에 따라서는 15년씩 미뤄줄 수 있다는 점이 상당히 의미 있다고 생각한다.
 
또 추가 연구가 필요하긴 하지만 VERIFY 연구 결과가 향후 보건 의료 비용 절감에도 도움을 줄 수 있을 것이다.
 
Q. VERIFY 연구에서 인상깊은 부분은 가브스 조기 병용 치료가 2차 치료 실패율과 당화혈색소를 꾸준히 낮췄다는 점이다. 이 결과의 의미를 설명 부탁한다.
 
페이비 마리아 팔다니우스 박사 = 2차 치료 실패율이 VERIFY 연구에서 가장 스마트한 유효성 평가변수라고 생각한다.
 
동일한 병용 치료라도 조기에 하는 것이 치료에 훨씬 도움이 되다는 점. 그리고 나중에 병용요법 등을 진행할 경우 처음부터 병용 치료를 한 환자들만큼 우수한 결과를 얻지 못한다는 중요한 시사점을 확인했다.
 
이제 `늦어도 가기만 하면 된다(Better late than never)`는 말은 당뇨병 치료에서는 적용되지 않는다.
 
VERIFY 연구 결과를 통해 당뇨병 치료는 빠르게 조치를 취하는 것이 더 낫다는 근거를 확보했다. 치료 초기부터 가브스 병용요법을 처방하는 '전략적 선택'이 매우 중요해질 것이다.
 
Q. 더 나은 효과를 보이는 치료제를 선택하는 것. 이는 암 치료에서도 마찬가지다. 암에서는 첫 치료가 중요하다는 인식 때문에 효과가 좋은 약제를 먼저 권장한다. 당뇨병 역시 효과가 좋은 병용 치료 전략을 조기에, 1차부터 선택해야 한다는 방향이 잡혔다고 이해하면 될까?
 
페이비 마리아 팔다니우스 박사 = 전적으로 동의한다. 실제로 종양학 분야에서는 이러한 연구 디자인을 많이 사용하지만, 당뇨를 포함한 만성질환 관련 연구에서는 사용한 적이 없었다.
 
어떻게 보면 종양내과에서 사용하고 있는 접근을 이제 당뇨에서도 사용할 때가 됐다고 생각한다.
 
Q. VERIFY 연구 결과 자체가 정말 좋다. 후속 연구나 추가 데이터 발표 가능성도 있는가?
 
페이비 마리아 팔다니우스 박사 = 후속 연구 혹은 데이터 분석만으로도 향후 몇 년은 매우 바쁠 것 같다.
 
VERIFY와 같이 중요한 연구는 종료 이후 다양한 상황에 대해 추가적인 검토를 해 볼 여지가 있다. 특히 임상 참가자들이 다양하기 때문에 여러 기준으로 분석이 가능할 것 같다.
 
또 환자들에게 많은 영향을 미치는 것으로 알려져 있는 미세혈관 합병증, 비용효과성 등에 대해서도 분석을 진행하거나 계획하고 있다.
 
한국에서는 연말 즈음 젊은 나이에 당뇨병 진단을 받은 환자 데이터를 발표할 예정이다.
 
실제로 40세 전에 당뇨를 진단 받은 환자들이 아시아에서 늘고 있다. 해당 환자 분석을 통해 특정 치료법의 안전성이나, 비교적 신장 기능이 안정적인 환자들에서의 치료 결과 등을 확인할 수 있을 것으로 전망된다.
 
12월 초 부산에서 열리는 국제당뇨연맹(IDF, International Diabetes Federation) 회의에서 관련 내용을 발표할 계획이다. 상세 데이터는 말하기 어렵지만 과거에 많은 조명을 받지 못했고 관리하기 쉽지 않았던 젊은 당뇨병 환자들도, 충분히 적절한 관리가 가능하다는 사실을 뒷받침해주는 근거가 마련될 것이다.
 
Q. 아무리 임상 결과가 좋아도 실제 의료진들의 처방으로 이어지기 위해서는 '가이드라인' 반영도 중요하지 않을까?
 
페이비 마리아 팔다니우스 박사 = 현재 가이드라인에서 조기 병용 요법이 권고된 환자들은 HbA1c 수치가 상당히 높은 환자들이다.
 
VERIFY 연구를 통해 기존 가이드라인에서는 적절한 치료법이 제시되지 못했던 환자들에게 하나의 방법이 제시됐다. HbA1c가 높지 않은, 새롭게 당뇨를 진단 받은 환자들도 조기 병용요법이 적합하다는 근거 말이다.
 
이러한 긍정적인 연구 결과를 통해 가이드라인 위원회가 최선의 판단을 내릴 것이라고 생각한다.


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