간암 2차 치료제 후발주자 '카보메틱스'‥'자신감' 이유보니

타 TKI와 달리 '다중표적', 유일하게 2차 뿐만 아니라 3차 옵션으로의 임상 근거 보유
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2019-11-28 12:50
[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] '카보메틱스(카보잔티닙)'가 국내에서 신장암에 이어 간세포암에도 적응증을 획득했다.
 
이 부분에 있어 늦은 감이 있는 것도 사실이다.
 
카보잔티닙은 이미 유럽(2018년 11월)과 미국(2019년 1월)에서도 이 같은 적응증을 획득한 바 있다.
 
그런데 국내에서는 이제 막 허가를 받은 간세포암 적응증에 카보메틱스는 후발주자에 속한다.
 
간암 치료제는 1차에 '넥사바(소라페닙)', '렌비마(렌바티닙)'가 존재하며, 2차 치료에는 '스티바가(레고라페닙)'가 적응증을 허가받아 급여 출시돼 있다. 또 '사이람자(라무시루맙)'가 최근 원발성 간세포암종에 FDA 허가를 받으면서 2차 약제의 옵션은 더 많아진 상태다.
 
이는 후발주자인 '카보메틱스`가 그만큼 '강점'을 갖고 있어야함을 의미하기도 한다.
 

◆ 카보메틱스의 '차별점', 다중표적과 3차 옵션 근거 마련
 
카보메틱스는 암 세포와 암 세포에 영양을 공급하는 혈관내피성장인자(VEGF)를 주로 억제하는 것 뿐만 아니라 MET, AXL 등도 함께 저해하는 효과를 나타내는 경구용 다중표적 항암제다.
 
입센 관계자는 "다른 약물과는 다르게 MET과 AXL을 표적하면서 차이점을 갖는다. 간암 환자들에게서 c-MET이 더 많이 과발현돼 있다고 알려져 있다. 타 TKI와 달리 추가 표적을 억제하는 것이 향후 긍정적으로 작용할 것이라 예상하고 있다"고 말했다.
 
이에 따라 카보메틱스는 임상 3상에서 효과를 입증했다.
 
카보메틱스의 CELESTIAL 연구는 이전에 소라페닙으로 치료받은 적이 있는 한국 포함 19개국, 100여개 의료기관에서 707명이 참여한 연구다. 입센은 이전에 한번이라도 소라페닙을 썼다면 포함시켰고, 소라페닙 후 다른 치료를 받았더라도 임상에 참여시켰다.
 
그리고 CELESTIAL 임상에는 한국을 포함한 아시아인이 25% 정도 포함돼 있다.
 
연구 결과 카보잔티닙은 소라페닙으로 치료받은 적이 있는 간암 환자에서 위약 대비 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 5.2개월로 위약 1.9개월 보다 유의한 결과를 보여줬다.
 
전체 생존기간(OS) 중앙값은 카보잔티닙군 10.2개월, 위약군 8개월 이었다. 특히 이전 소라페닙 치료만 받았던 환자의 전체 생존기간 중앙값은 카보잔티닙군 11.3개월, 위약군은 7.2개월을 보여줬다.
 
하지만 아쉽다. 시중에 출시되거나 지금까지의 드러난 임상데이터상 표적항암제는 대부분 큰 반응률을 나타내지 않고, 이상반응에 대한 우려가 높았다. 
 
그런 점에서 카보메틱스도 간암 치료의 낮은 반응률은 극복해야하는 부분이다.
 
카보잔티닙의 종양 반응률(ORR)은 4%, 위약군은 0.4% 이하였으며, 부분반응 또는 증상이 안정되게 나타난 비율이 카보잔티닙군 64%, 위약군은 33%였다.
 
`반응률`은 약물의 임상시험 성공 여부를 결정하는 중요한 요소다. 높은 반응률을 가진 약물은 치료에 효과적일 뿐만 아니라 치료 동기 및 환자의 순응도를 향상시킬 수 있다.
 
이에 대해 입센 측은 카보잔티닙의 CELESTIAL 임상에 포함된 환자군의 특성 때문이라고 설명했다. 레고라페닙의 경우 소라페닙에 반응을 한 환자들이 주요 타깃이었으나, 카보잔티닙의 임상에는 반응을 했든 안했든  한번이라도 넥사바를 사용한 환자 모두를 포함시켰다. 
 
입센 관계자는 "레고라페닙의 임상과 직접비교는 힘들다. 그러나 카보잔티닙의 간세포암 임상은 소라페닙을 일단 사용한 뒤 실패한 환자 모두가 포함됐다. 게다가 소라페닙 이후 2차 치료 뿐만 다른 치료를 받다가 3차 치료로 카보잔티닙을 투약한 환자도 포함됐기에 상대적으로 반응률이 낮게 나온 것으로 보여진다. 소라페닙만 사용했던 환자군에서는 카보잔티닙의 생존기간이 월등했다"고 말했다.
 
입센 측은 시중에 나온 치료제들 중 카보잔티닙이 유일하게 간세포암 3차 옵션으로의 근거를 확보한 상태라고 강조했다. CELESTIAL 임상에서는 전체 환자 71%가 2차 옵션으로 카보잔티닙을 투약했고, 나머지 29%는 소라페닙 이후 다른 치료를 받다가 카보메틱스를 투여한 3차 옵션으로 분류됐다.
 
입센 관계자는 "카보잔티닙의 임상에 참여한 환자 25% 이상이 2차 이상 치료에 실패한 환자들이다. 이러한 환자들이 포함된 상태에서 카보메틱스가 유의한 PFS 연장을 보였으므로 충분히 의미가 있다"고 말했다.
 
이상반응 부분은 어떨까? 카보잔티닙은 전체 피험자들의 10% 이상에서 가장 빈도 높게 수반된 3급 또는 4급 부작용이 손·발바닥 홍반성 감각이상, 고혈압, 아스파르테이트 아미노트렌스페라제 효소(AST) 수치의 상승 등이 보고됐다. 
 
아울러 약물 관련 부작용으로 인해 복용을 중단한 케이스는 카보메틱스군 16%, 위약군 3%로 나타났다.
 
이 부분 역시 입센 측은 "이러한 이상반응은 충분히 관리가 가능한 수준이며, 이는 타 치료제들과 유사한 수준이다"고 말했다.
  
이 데이터를 기반으로 `대한간암학회-국립암센터 간세포암종 진료 가이드라인` 2019년 영문판에는 소라페닙 치료 실패 후 2차 치료로 스티바가와 카보메틱스가 나란히 A1으로 권고돼 있다. 국내 뿐만 아니라 해외에서도 카보잔티닙은 2차 치료옵션으로 가장 높게 권고되고 있는 상황. 
 
의사들은 현재 출시된 간암 약제 중 '최고'라고 꼽을 수 있는 약이 없다고 입을 모았다. 무엇보다 간암은 신약 개발이 유독 더뎠던 분야일 뿐더러, 최근에서야 치료제들이 동시다발적으로 나온 탓에 임상 경험도 넥사바에 비하면 부족한 편이다.
 
이에 의사들은 간암 치료는 앞으로 최적의 약물 조합을 찾는 방향으로 흘러갈 것이라 예견했다. 타 암종의 치료가 그러하듯이 말이다.
 
이러한 맥락에서 카보메틱스는 간세포암 종에서 여러 가능성을 예견했다.

카보메틱스의 경우 면역항암제인 '티쎈트릭(아테졸리주맙)'과의 병용을 통해 넥사바와 비교임상을 진행중이다.

◆ `임상 근거` 갖고 급여 필요성 계속해서 알릴 것
 

카보메틱스는 `급여`도 해결해야 할 문제다.
 
현재 우리나라는 1차 옵션으로 넥사바와 렌비마가 급여가 이뤄지고 있다. 2차 옵션 중에는 지난해 6월부터 스티바가의 급여가 시작됐다.
 
2차 치료옵션 대부분이 넥사바 불응 환자를 대상으로 했기 때문에, 카보메틱스가 급여권에만 들어온다면 스티바가와의 경쟁이 본격화될 전망이다.
 
입센 코리아 관계자는 "이전에 소라페닙으로 치료받은 적이 있는 간세포암 2차 치료제로 국내 허가가 결정된 직후, 급여 기준 확대 신청을 진행했다"고 밝혔다.
 
그러나 렌비마 이후 어떤 약제를 선택해야하는지는 아직 관련 임상데이터는 없다. 이에 따라 현재 1차 옵션에 렌비마가 합류하면서 2차 약제 선택에 대해 많은 논의가 이뤄지고 있다.
  
다만 해외에서는 1차 약제로 무엇을 쓰든, 2차 옵션에 대해 자유로운 선택을 보장하는 편이다. 렌비마로 1차 치료를 받은 뒤 후속 약물의 범위를 제한없이 둔 것은 '효과'가 좋은 약을 먼저 사용하게 해, 다음 치료까지의 시간을 연장하려는 트렌드를 따라간 것이다.
 
이를 토대로 봤을 때, `리얼월드데이터`가 렌비마 후속 약물을 결정하는 중요한 수단이 될 것으로 전망된다. 


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