간암 약물의 쌍두마차‥'넥사바→스티바가' 최적의 연속치료

[알.쓸.신.약] 넥사바, 현재 모든 2차 치료제 임상에서 기준이 된 1차 치료제
1차 넥사바-2차 스티바가 연속치료, 대규모 임상연구 통해 OS 연장 효과 입증
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2019-12-02 06:06

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `간암`은 여전히 정복해야 할 높은 산이다. 타 치료제에 비해 신약의 개발도 적으며, 여러 치료방식이 혼재한 상태이기 때문이다.
 
특히 한국인의 간암 사망률은 2위일 정도로 높고, 5년 생존율이 30%대에 불과하다.
 
이에 따라 이제 '간암'도 '생존 기간(OS, Overall Survival)의 연장'을 위해 '연속치료'에 대한 논의가 적극적으로 이뤄지고 있다. 간암의 치료 목표는 환자의 암병기, 장기 기능 및 수행능력에 따라 달라질 수 있으나, 결과적으로는 전체 생존기간(OS)을 늘려 생존율 및 삶의 질을 높이는 것이 목표로 좁혀진다.
 
간암의 대표 표적치료제로 꼽히는 바이엘의 `넥사바(소라페닙)`는 3상 연구에서 '생존 기간' 연장 효과를 입증하며 최초의 1차 전신 항암제로 자리잡았다.
 
'넥사바'는 이를 근거로 '2018 간세포암종 진료 가이드라인'에서 가장 높은 수준의 권고 단계인 'A1' 등급으로 포함돼 있다.
 
이어 바이엘은 `스티바가(레고라페닙)`를 개발했다. 1차에서 '넥사바'를 사용한 환자를 대상으로 허가 임상연구를 진행했고, 2차 옵션으로 스티바가를 사용했을 경우 전체 생존 기간 중앙값(Median OS) 26개월을 입증했다.
 
이를 통해 비교적 신약인 스티바가 역시 진료 가이드라인에서 2차 전신 항암 치료제 부문에 A1으로 권고됐다.  
 
의사들은 그동안 간암의 1차 치료 이후 바로 다음 치료를 이어갈 수 있는 '지속성'을 요구했다. 이러한 맥락에서 `넥사바-스티바가`라는 연속치료는 굉장히 의미가 크다.
 
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 `넥사바`로 시작돼 `스티바가`로 이어지는 간세포암 치료 전략에 대해 알아봤다.
 
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
 

◆ `간세포암`의 치료 목표
'생존기간 연장'
 
 
간암 초기의 가장 효과적인 치료방법은 조기진단을 통해 간암 부위를 완전히 도려내는 '절제술'이다. 이는 간이식과 함께 완치를 위한 확실한 방법이지만 간암 환자의 10~20%만이 절제술이 가능하다. 조기발견이 중요한 이유는 이 때문이다.
 
간세포성암 치료에서는 '간동맥 화학 색전술(RransArterial ChemoEmbolizaton : TACE)'도 빼놓을 수 없다. 절제술이 불가능하거나 보다 확실한 효과를 원하는 환자의 경우엔, TACE가 가장 중요한 치료법으로 사용되고 있다.
 
TACE는 간종양에 영양을 공급하는 동맥을 찾아 항암제를 투여한 다음, 혈관을 차단함으로써 암을 고농도 항암제와 혈액공급차단이라는 이중공격으로 괴사시키는 방법이다.
 
만약 간절제술 또는 경동맥화학색전술(TACE) 등 여러 치료법에 반응하지 않고 암이 진행되는 경우에는 `전신 항암 치료`를 고려할 수 있다.
 
그러나 단적으로 말해 간암을 치료하는데 개발되고 상용화된 약은 소수다.
 
간암 영역에 최근 새로운 치료제에 대한 시도 및 연구가 이뤄지고 있으나, 여전히 대규모 무작위 전향적 대조연구(randomized controlled trial) 및 최상의 연구는 부족한 실정이다.
 
간세포암 치료전략은 생존기간 연장과 직결된다. 그래서 치료법의 선택은 근거중심이어야 하며, 이를 뒷받침할 수 있는 신뢰할 만한 대규모 임상연구가 선행돼야 한다.
 
`넥사바`는 이런 환자들에게 10년 이상 1차 표준치료 약물로 자리잡아왔다. 하지만 1차 치료를 버티며 생명을 이어나가고 있는 환자들에게 다음 옵션을 제시할 수 없다는 것은 의료진에게도 매우 힘든 일이었다.
 
만약 넥사바 이후 암이 재발했을 시, 국소치료, 또는 근거수준(evidence)이 약한 세포독성화학요법을 쓰는 것이 옵션이었다.
 
이중 세포독성화학요법은 환자의 간기능(liver function)을 떨어뜨릴 수 있어 간세포암에 그다지 적절한 치료 옵션은 아니었다. 간세포암으로 인한 사망은 대부분 간기능의 저하와 연관됐다.
 
그런데 약 10년 만에 '스티바가'가 간세포암의 2차 전신 항암 치료제로 허가를 받았다. 간암의 치료 흐름은 이때부터 급속도로 바뀌기 시작했다.
 
 

Q. 간암 진단을 받았습니다. 그런데 수술이 어렵다고 하네요. 저와 같이 진행성(전이성) 간세포암 환자가 받을 수 있는 치료는 무엇인가요?
 
박중원 교수(국립암센터 간암센터) = 간암의 치료는 암의 진행 정도, 환자의 전반적인 건강상태 등에 따라 치료법을 결정하게 됩니다. 구체적으로는 환자의 간기능 상태, 타 장기로의 전이 여부를 포함한 림프절 전이, 폐나 뼈 등 다른 부위로의 전이가 있겠네요.
 
간절제술 또는 경동맥화학색전술(TACE) 등 여러 치료법에 반응하지 않고 암이 진행하는 경우에는 전신 항암 치료를 고려할 수 있습니다.
 
전신 항암 치료는 국내에서 2008년 간세포암 치료에 승인된 '넥사바'가 최초의 1차 표적항암제로 약 10년이 넘는 시간 동안 활발히 사용되고 있습니다.
 
현재 넥사바는 수술 또는 TACE 등의 국소 치료가 불가능한 진행성 간세포암 환자에게 사용됩니다. 또한 Stage Ⅲ 이상, Child-Pugh class A, ECOG 수행능력 평가(PS: Performance status) 0~2인 경우 1차(first-line) 치료 단계에서 건강보험 급여가 적용돼, 환자가 경제적 부담 없이 치료할 수 있습니다.
 
Q. 간세포암으로 경동맥화학색전술(TACE)을 여러 차례 받았습니다. 그런데 다른 장기로 전이가 되는 등 암의 진행이 계속되고 있습니다. TACE는 최대 몇 번까지 시행 후 항암 치료로 전환하는 것이 바람직한가요?
 
박중원 교수 = 경동맥화학색전술(TACE)은 다른 치료법에 비해 치료 대상의 제한이 적고, 간 기능이나 전신 상태에 영향을 적게 받습니다. 그래서 간암 치료 성적의 향상에 기여하고 있는 우수한 치료법입니다.
 
TACE는 암이 크거나 여러 개가 있는 경우에 시행하므로 많은 경우 반복 치료가 필요하지만, 반복에도 불구하고 질병 진행이 될 수 있기에 TACE 불응성(refractoriness) 개념이 등장했습니다.
 
최대 몇 차례까지 TACE를 수행하는 것이 좋은지 정확하게 확립된 것은 없습니다. 그러나 TACE에 반응하지 않고 암이 진행되는 환자에서 반복적인 TACE 치료는 생존율에 영향을 미칩니다. 이 경우 전신 항암 치료로 전환하는 것이 바람직합니다.
 
불과 2~3년 전만 해도 1차 전신 항암 치료를 한 이후, 다음 치료제 옵션이 없어 색전술에서 전신 항암 치료로 전환하는 것에 보다 보수적으로 접근해야 했습니다.
 
그렇지만 지금은 전신 항암 치료제로 2-3차 치료까지 가능해졌습니다. 이에 따라 색전술 불응 시 빠르게 전신 항암 치료로 전환하는 것에 긍정적 논의가 전 세계적으로 이뤄지고 있습니다.
 
Q. 간세포암은 수술 치료를 받은 후에도 재발될 위험이 높다던데, 그 이유는 무엇인가요?
 
박중원 교수 = 간세포암 환자들 중 약 90%가 진단 시점에 간경변증 혹은 만성 B형간염을 가지고 있습니다. 따라서 근치적 치료가 어려운 경우가 많고, 간 절제 등의 수술적 치료를 하더라도 5년 재발률이 50-70%에 이를 정도로 높습니다.
 
그만큼 간암은 치료가 어려운 질환입니다.
 
재발이 잘 되는 이유는 수술로 암을 절제하더라도 병든 간이 남아 있기 때문입니다. 재발 암은 고주파열 치료술, TACE, 재수술, 간이식 등을 시행하며 경우에 따라 '넥사바'와 같은 항암제를 쓰기도 합니다.

그러니 너무 두려워하지 마시고 끝까지 치료를 지속하시기 바랍니다.
 

◆ `넥사바-스티바가`가 보여준 간암의 '연속치료'
 
 
아무리 치료제가 모든 임상을 끝마치고 출시됐더라도, 결국 실제 임상에서의 평가가 좋아야 한다.
 
그런 점에서 `넥사바`는 한국 진료 현장에서 오래 사용되며 풍부한 근거와 신뢰가 쌓였다.
 
바이엘은 지난 10여년 간 다양한 적응증을 보유한 넥사바를 통해 50만 명이 넘는 환자를 치료한 경험이 있으며, 국내 간세포암 환자들의 실제 임상 진료 환경에서도 기존의 연구들에서 알려진 바와 같이 우수한 내약성을 보였다.
 
넥사바는 글로벌 임상연구인 SHARP 연구에서 위약 대비 생존율을 44%까지 높이는 등 OS(Overall Survival, 전체 생존기간) 및 TTP(Time to symptomatic Progression, 증상 진행까지의 시간)의 유의한 개선을 입증했다. 아시아 환자를 대상으로 한 AP 임상에서도 위약 대비 생존율을 47%까지 연장시켰다.
 
SHARP 연구에서 나타난 넥사바군과 관련된 약물연관 이상 사례는 대부분 Grade 1 또는 Grade 2에 해당했고, Grade≥3은 발현 비율이 영구에 참여한 환자 중 10% 미만으로 나타났다. 발현 증상은 대체적으로 예측 및 관리가 가능했다.
 
아시아 환자를 대상으로 한 AP 연구에서도 넥사바군과 관련된 약물연관 이상 사례는 대부분 Grade 1 또는 Grade 2에 해당했고, Grade≥3은 드물었다. 
 
또한 전 세계 3,000여명의 절제 불가능한 간세포성암 환자에서 넥사바의 안전성을 평가한 전향적 연구인 GIDEON 연구는 주목할 만 하다. 한국인 하위분석(Subgroup analysis of GIDEON_KOREA) 결과, 연구에 포함된 497명의 한국인에서 넥사바의 우수한 내약성 및 안전성 프로파일이 확인됐다.
 
이에 따라 넥사바는 국내 간세포암 진료지침(2018 간세포암종 진료 가이드라인)에서 GRADE 체계에 의해 높은 근거수준(A)과 강한 권고 등급(1)을 받았다.
 
GRADE는 통제된 연구를 체계적으로 평가·검토하기 위한 방법으로써 WHO 등 공신력 있는 기관에서 사용되고 있다.
 
비교적 신약인 `스티바가` 역시 2차 전신 항암 치료제 부문에서 A1 권고 등급으로 포함돼 있다. 이는 스티바가의 유효성과 안전성을 확인한 'RESORCE' 임상의 설계 및 결과의 타당성을 입증받은 결과이다. 
 
스티바가는 글로벌 임상연구인 RESORCE 연구에서 위약군 대비 사망위험률을 37% 감소시켰다.
 
아울러 RESORCE의 탐색적 하위분석 연구 결과에 따르면, 1차 치료제로써 넥사바를 투여한 후 2차 치료제인 스티바가를 연속적으로 투여한 군에서 전체 생존 기간(OS)의 중앙값이 26개월로 나타났고, 이는 넥사바에 이어 위약을 투약한 환자군에 대비하여 유의한 생존 연장의 결과였다.
 
실제 진료현장에서도 스티바가에 대한 평가는 임상데이터와 일맥상통했다.
 


Q. 간세포암에서 항암치료 옵션은 아주 오래도록 '넥사바' 뿐이었다고 들었습니다. 그 이유가 무엇인가요?
 
박중원 교수 = 간세포암 환자들은 간경변증, 만성 B형 및 C형간염 등으로 간기능이 저하된 경우가 많습니다. 암을 치료하는 것 외에 간기능도 고려해야 하는 등 여러 변수때문에 치료제 개발을 위한 임상연구 설계와 성공에 어려움이 있던 것으로 추정됩니다.
 
실제 넥사바 성공 이후 많은 제약사들이 치료제 개발을 시도했지만, 넥사바 보다 생존 기간(OS)을 더 늘리지 못했습니다. 또한 대부분이 넥사바보다 부작용도 심했습니다.
 
최근 넥사바 대비 비열등성을 확인한 1차 신약이 있었으나, 아직까지 전향적 연구를 통해 넥사바 대비 임상적 우월성을 입증하진 못했습니다.
 
넥사바는 다른 약물들에 비해 치명적일 수 있는 부작용이 적은 편이므로 용량만 조절하면 장기간 지속 투여가 가능합니다.
 
Q. 진행성 간세포암 환자가 '넥사바'를 사용하는 경우 기대할 수 있는 생존 기간은 얼마인가요?
 
박중원 교수 = 임상시험에서는 넥사바 투여군의 생존기간이 10.7 개월이었습니다. 그런데 그 이후 넥사바 부작용 관리, 후속 치료 등이 발전하면서 최근 다른 신약 3상 임상시험에서는 대조군으로 사용된 넥사바 투여군의 생존기간이 14.7개월로 보고 됐습니다.

Q. '넥사바'의 안전성은 어떠한가요? 이상반응이 나타나면 바로 약을 끊어야 할까요?
 
박중원 교수 = SHARP 및 AP 연구에서 넥사바 군과 관련된 약물 연관 이상반응은 대부분 Grade 1 또는 Grade 2에 해당했고, Grade≥3은 드물었습니다.
 
넥사바의 흔한 이상반응인 '수족증후군'은 오히려 많이 발병할수록 생존 기간(OS)이 연장된다는 상관관계가 확인된 바 있습니다. 넥사바 사용 초기에 나타나는 수족증후군 증상은 오히려 OS 연장의 예측 마커가 될 수 있습니다.
 
넥사바는 국내 진료 임상 현장에서 10년 이상 활발히 사용돼 온 만큼 이상반응은 충분히 예측 및 관리 가능합니다. 그러므로 담당 전문의를 믿고 치료에 적극 임하십시오.
 
Q. 결국엔 항암제인데 내성이 생기지 않을까요? 넥사바 치료에 실패하면 어떻게 하나요?
 
박중원 교수 = 넥사바 치료 중 기존 병변의 진행, 또는 새로운 간내 또는 간외 병변이 나타나면 의료진의 진단 및 처방에 따라 '스티바가' 등의 2차 전신 항암 요법을 고려할 수 있습니다.
 
Q. 지금은 '넥사바' 외에 어떤 항암 치료제들이 개발됐나요?
 
박중원 교수 = 최근 간세포암 전신 항암 치료 분야에 여러 임상연구들이 진행되고 있고, 신약도 생겨 반갑게 생각합니다.
 
다만, 여전히 RCT(randomized controlled trial, 무작위대조시험) 임상연구를 바탕으로 한 최상의 연구는 부족한 실정입니다. 임상에서 의료진들이 치료 계획을 수립할 때 아직까지 중증도 정도의 증거에 근거하고 있는 경우가 많습니다. 이에 이해와 주의가 필요합니다.
 
현재 RCT 임상연구를 통해 생존 기간(OS) 연장효과를 입증한 치료제는 1차 '넥사바'와 2차 '스티바가'와 '카보메틱스' 등이 있습니다.
 
가장 최근에는 2019 유럽종양학회 아시아 학술대회(ESMO Asia 2019)에서 '티쎈트릭'과 '아바스틴' 병용요법이 1차 치료에서 OS를 개선했다고 발표된 바 있습니다. 
 
이중 '넥사바' 사용 경험이 있는 진행성 간세포암 환자를 대상으로 '스티바가'의 글로벌 3상 임상 RESORCE의 탐색적 하위분석 연구 결과가 인상적입니다. 1차 치료제로써 '넥사바'를 투여한 후 2차 치료제인 '스티바가'를 연속적으로 투여한 환자군은 전체 생존 기간(OS)의 중앙값이 26개월이었습니다.
 
이와 같이 RCT 임상연구를 통해 생존 기간(OS) 연장 효과를 입증한 스티바가는 현재, 이전에 넥사바 치료에 실패한 진행성 간세포암 환자로 Child-Pugh class A, ECOG 수행능력 평가(PS: Performance status) 0-1을 만족하는 경우 건강보험 급여 혜택을 받을 수 있습니다.
 

Q. '넥사바'와 '스티바가'는 국내에서 어떤 치료 성과를 내고 있나요? 실제 처방 케이스를 듣고 싶어요.
 
박중원 교수 = 1차 '넥사바', 2차 '스티바가' 연속치료 옵션은 3상 임상연구와 같이 통제된 실험 환경이 아닌 일반 진료 임상환경에서도 한국인의 생존기간(OS) 연장 효과와 안전성을 재입증했습니다.
 
넥사바로 1차 전신 치료를 수행한 이후 질병이 진행된 한국인 간세포암 환자를 대상으로 스티바가를 사용한 후향적 리얼월드 연구를 볼까요? 해당 연구에서 51%가 넘는 환자가 전체 생존기간(OS) 2년에 도달했으며, 이는 글로벌 RESORCE 연구 결과와 전반적으로 일치했습니다.
 
실제 임상에서는 넥사바-스티바가의 연속 치료로 3년 이상 일상생활을 유지하는 환자들도 있습니다.
  
Q. '넥사바'와 '스티바가'는 같은 약물인가요?
 
박중원 교수 = 넥사바와 스티바가는 혈관 신생, 종양 발생, 전이, 종양 면역 등에 관련된 신호를 차단하는 경구용 분자표적치료제입니다. 두 치료제 모두 같은 타이로신 키나아제 억제제(multi-tyrosine kinase inhibitor∙TKI)인 표적항암제로, 안전성 프로파일은 유사합니다.
 
그렇지만 두 치료제는 유사한 분자구조를 가졌음에도 분자표적이 상당 부분 다른 것으로 알려져 있습니다.
 
넥사바는 vascular endothelial growth factor receptor 2(VEGFR-2)와 platelet-derived growth factor receptor(PDGFR), Raf-1, c-kit 등의 수용체를 표적으로 하는 경구용 TKI입니다. 진행된 간세포암종 환자에서 가장 처음 2007년에 생존율 증가가 검증된 분자표적치료제(molecularly targeted agent, MTA)이기도 하지요.
 
스티바가는 넥사바와 유사한 분자 구조를 가졌으나 혈관신생, 종양발생, 전이, 종양면역 등에 관련된 VEGFR1-3, TIE2, PDGFR, FGFR, KIT 및 RET를 포함한 수용체 및 표적을 억제합니다.
 
따라서 1차 단계에서 넥사바 사용 후 내성이 생겼거나 질병이 진행하는 경우, 2차 단계로 스티바가를 사용하면 도움을 받을 수 있습니다.
 

Q. '스티바가'의 안전성 프로파일을 설명해주세요.
 
박중원 교수 = 스티바가는 대한간암학회와 국립암센터가 발행한 <2018 간세포암종 진료 가이드라인>에서 2차 전신 항암 치료제로 A1 권고 등급에 포함돼 있습니다.
 
이는 넥사바 치료에도 간세포암이 진행된 환자 대상, 스티바가의 유효성과 안전성을 확인한 RESORCE 임상 결과의 타당성을 입증 받은 결과입니다.
 
RESORCE 연구에서 스티바가 투여군은 가장 흔하게 수족증후군, 피로감 등의 이상반응이 나타났습니다. 그리고 대체적으로 예측 및 관리가 가능했습니다.
 
Q. 최근 신약들은 높은 반응률을 강조하던데, 넥사바와 스티바가의 반응률은 어떤가요?
 
박중원 교수 = 최근 객관적 반응률(ORR) 등 항암치료 지표가 다양해지고 있는 것이 사실입니다. 그런데 ORR이 20%에 가까운 면역항암제 역시 간세포암 임상연구에서 OS 개선효과를 확인하지 못해 실패하는 케이스가 생겨났죠.
 
아직까지 객관적 반응률과 생존 기간과의 연관성은 입증된 바 없습니다. 결국 모든 항암제의 치료 목적은 생존 기간 연장입니다. 간세포암을 포함한 대부분의 악성 종양 치료는 생존 기간 연장이 1차 목표이고요.
 
이러한 맥락에서 간세포암 1차 치료제인 넥사바와 2차 치료제인 스티바가는 RCT 임상연구를 통해 연속치료 시 OS 연장효과를 입증했습니다.
 
Q. 현재 스티바가를 포함한 모든 2차 약물은 1차 약물로 넥사바를 사용한 것이 기준으로 설정돼 있더라고요. 왜 그렇지요? 혹시 1차 치료에서 신약을 써보고 이후 2차 치료로 넥사바나 스티바가 치료를 해도 괜찮을까요?
 
박중원 교수 = 간세포암 치료 전략은 환자들의 생존 연장과 직결됩니다. 치료법의 선택은 근거 중심이어야 하며, 이를 뒷받침할 수 있는 신뢰할 만한 대규모 임상연구가 선행돼야 합니다.
 
넥사바는 임상연구를 통해 OS 연장 효과와 안전성을 입증한 1차 치료제입니다. 그래서 현재 모든 2차 라인 치료제의 임상연구는 넥사바를 1차 치료제로 설정하고 있습니다. 
 
급여 기준 역시 철저히 임상연구를 기반으로 허가가 이뤄지기 때문에, 현재 식약처 허가를 받은 모든 2차 치료제는 1차로 넥사바를 사용했을 경우에만 보험 적용이 되고 있습니다.
 
Q. 생존기간 연장을 위한 간세포암 최적의 치료 로드맵을 추천해주세요.
 
박중원 교수 = 1차에서 넥사바를 사용하고 나서 2차 단계에서 스티바가를 사용하는 전신 항암 요법은 대규모 RCT 연구를 통해 생존 기간(OS) 연장 효과와 안전성을 입증했습니다.
 
결과적으로 넥사바-스티바가 치료는 근거 수준이 가장 높으며, 현재 우리나라 의료보험 체제 내에서 가장 많은 단계의 치료를 받을 수 있는 최적의 전략입니다.
 
Q. 현재 넥사바, 스티바가의 급여 기준은 무엇인가요?
 
바이엘  = 1차 전신 항암 치료제인 넥사바는 수술 또는 TACE 등의 국소치료가 불가능한 진행성 간세포암 환자로 Stage Ⅲ 이상, Child-Pugh class A, ECOG 수행능력 평가(PS: Performance status) 0~2인 경우, 1차(first-line) 치료 단계에서 건강보험 급여가 적용됩니다.
 
2차 전신 항암 치료제인 스티바가는 이전에 넥사바 치료에 실패한 진행성 간세포암 환자로 Child-Pugh class A, ECOG 수행능력 평가(PS: Performance status) 0-1을 만족하는 경우 건강보험 급여 혜택을 받을 수 있습니다.
 


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