폐암 표준 치료 변화‥`키트루다` 병용이 가장 높게 권고된 이유

비소세포폐암 1차 치료에서 단독과 병용요법 모두 강력 권고‥ 효과 좋은 약 먼저 사용
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2020-01-30 06:06

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 지난해 12월 23일 미국 국가종합암네트워크(NCCN) 가이드라인의 최신 버전이 공개됐다.
 
새로운 지침에서 확인할 수 있듯, 비소세포폐암의 1차 표준치료 전략은 이제 항암화학요법과 표적치료제를 벗어났다. '면역항암제'가 등장했기 때문이다.
 
NCCN 가이드라인에서 `키트루다(펨브롤리주맙)`와 항암화학요법의 병용은 PD-L1 발현율과 상관없이 EGFR 또는 ALK 변이가 없는 모든 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료에 권고됐다. 보다 구체적으로 보면 높은 권고 등급인 category 1 중에서도 선호요법(Preferred)이다. 이는 여러 면역항암제 중 유일하다.
 
이와 함께 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자에서 키트루다의 단독 투여는 Preffered Category 1 등급의 1차 치료제로 권고됐다.
 
이제 비소세포폐암의 치료에 면역항암제가 1차 치료제로 사용되는 시대가 열린 것이다.
 
본래 키트루다는 비소세포폐암의 2차 치료제로 허가를 받았다가, 1차 치료제로 허가를 받은 케이스이다.
 
이전부터 의사들은 암은 '일찍' 치료할수록 높은 치료 혜택이 있다고 답했다. 이 생각은 면역항암제가 등장한 뒤로 더욱 강해졌다.
 
말기 폐암 환자 3명 중 1명(27.1%~36%)은 1차 치료 후 그 다음 2차 치료까지 이행하지 못하고 사망하거나 치료를 포기한다.
 
그런데 키트루다가 1차 단독 혹은 병용요법 모두에서 뛰어난 효과를 입증한 뒤부터는 `처음부터 효과가 뛰어난 치료법을 사용해야한다`는 근거가 마련됐다.
 
KEYNOTE-001 임상에서 키트루다를 1차 단독 치료로 받은 환자군의 생존기간(OS) 중앙값은 22.3개월이었으나, 2차 치료 이상 환자군에서는 10.5개월 이었다. 전체 반응률(ORR)은 1차 치료군에서 41.6%, 2차 이상 치료군에서는 22.9%였다.
 
PD-L1 발현율로 환자군을 나눴더라도, 키트루다를 1차로 단독 투여한 환자군이 더 뛰어난 효과를 보였다. PD-L1 50% 이상인 환자 중 1차 치료군은 35.4개월의 OS 중앙값을, 2차 이상 치료군에서는 15.4개월을 기록했다. PD-L1 발현율이 1%~49%인 환자군에서는 1차 치료군이 19.5개월, 2차 이상 치료군이 8.5개월이었다.
 
항암화학요법군과 비교했을 때, 이 효과는 더욱 극명하게 나뉜다. 1차 치료시 키트루다군의 OS가 30.0개월이라면, 항암화학요법군은 8.7개월 수준이었다. 키트루다를 중간에 교차 투여한 항암화학요법 환자군 역시 14.2개월만 기록했을 뿐이다.
 
2차 치료 군에서도 키트루다는 14.9개월, 항암화학요법군은 8.2개월로 나뉘어졌다.
 
정리해보면 키트루다를 2차 치료에서 1차 치료로 앞당겼을 경우 생존기간은 2배가 증가했으며, 15.1개월의 연장을 보였다.
 
이러한 결과는 미국임상종양학회(ASCO 2019)에서도 화제가 됐다. 비소세포폐암 환자의 5년 생존율이 5% 대였다면 KEYNOTE-001 임상에 참여한 환자군의 생존율은 약 4~6배가 증가했기 때문이다. 1차 치료 환자의 5년 전체 생존율은 23.2%, 2차 치료 이상 환자는 15.5%를 기록했다.
 
여기에 키트루다 `병용요법`은 단독요법보다 더 큰 효과를 보인다는 면에서 또 화제를 모았다.
 
키트루다의 1차 단독요법은 말기 폐암에서 장기 생존의 가능성이 있고, 삶의 질을 개선했으나 PD-L1 50% 이상의 발현율이 주요 투여군이라는 점, 그리고 반응률에서 다소 제한점이 있었다.
 
그렇지만 키트루다와 항암화학요법의 병용요법은 PD-L1의 발현율과 관계없이 모든 비소세포폐암 1차 환자로 혜택을 넓혔다.
 
키트루다의 병용요법은 모든 비소세포폐암 1차 환자에서 우월한 전체 생존율, 무진행 생존율, 객관적 반응률을 확인했다. 특히 반응률은 60% 수준으로 1차 단독 대비 높게 나타났다.
 
구체적으로 보면 전이성 비편평 비소세포폐암 임상인 KEYNOTE-189에서 키트루다 병용요법은 항암화학요법 단독 대비 사망 위험을 절반 가까이 감소시켰다. 전체 반응률은 48%로 항암화학요법의 반응률인 19%보다 월등히 높았다.
 
전이성 편평 비소세포폐암 병용 시험인 KEYNOTE-407 임상에서는 생존기간 중앙값이 15.9개월, 무진행 생존기간이 6.4개월이었으나 항암화학요법 투여군은 각각 11.3개월과 4.8개월로 나타났다. 반응률은 57.9%이었고, 항암화학요법은 38.4%로 나타났다.
 
종합적으로 키트루다 1차 병용요법은 다음 차수 치료의 객관적 종양 진행 또는 모든 원인에 의한 사망까지 위험을 나타내는 PFS2도 낮게 나타났다.
 
세브란스 종양내과 홍민희 교수는 "A라는 약제가 있고 S라는 신약이 있다고 생각해보자. A라는 약을 쓰고 S라는 약을 쓸 때 기록한 생존기간이 있다. 그런데 S를 먼저 쓰고 이후 A라는 약제를 썼더니 좀 더 긴 생존이 가능하다면 당연히 후자를 쓰지 않겠나"라고 반문했다.
 
이어 그는 "키트루다는 2차 단독요법에서 폐암 환자 10명 중 2명의 수준으로 암이 줄어드는 데이터였다. 하지만 키트루다를 1차로 사용하면 10명 중 절반 이상이 반응했다. 폐암은 결국 약을 어떤 순서로 사용하느냐가 중요하다. 왜 키트루다를 먼저 쓰면 효과가 좋은지 원인은 밝혀지지 않았지만, 지금까지의 임상결과에서 키트루다를 1차로 써야한다는 근거는 마련됐다"고 말했다.
 
그러나 우리나라에서 키트루다는 오래도록 비소세포폐암의 2차 치료, 그것도 PD-L1 50% 이상의 조건에 묶여있다. 그동안 1차 치료로의 급여 확대를 위해 여러 움직임은 있었지만 쉽지는 않아보인다.

홍 교수는 "면역항암제로 인해 비소세포폐암 치료 패러다임 완전히 바뀌고 있다. 단적으로 비소세포폐암 2차 이상의 치료에서 면역항암제 단독요법의 반응율은 약 20%였지만, 1차 병용요법은 50-60%나 효과가 있다. 결국 면역항암제는 2차 보다 1차치료에서 더 좋은 효과를 보인다. 모든 약제가 빠르게 쓴다고 이점이 있는 것은 아니나, 면역항암제는 보다 빨리 사용하는 것이 좋다고 명백히 증명됐다"고 말했다.


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