'넥스레톨'과 '넥슬리젯' FDA 승인‥이상지질혈증 경쟁 가속

PCSK9 억제제와 RNA 치료제와 경쟁‥기전 다른만큼 의사들의 처방 나뉠 듯
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2020-02-28 06:03

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 새로운 이상지질혈증 치료제 '넥스레톨(Nexletol, bempedoic acid)'이 FDA의 승인을 획득했다.
 
에스페리온(Esperion)의 1일 1회 단독 복용하는 `넥스레톨`은 간에서 콜레스테롤 합성을 억제함에 따라 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 ATP 구연산 리아제 저해제의 일종이다. 2002년 이후 처음 허가받은 비스타틴 계열이기도 하다.
 
FDA는 LDL 콜레스테롤 저하를 필요로 하는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 및 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에 넥스레톨을 허가했다.
 
벰페도익 산은 CLEAR Wisdom 임상에서 LDL-콜레스테롤을 유의하게 감소시켰다. 여기에는 최대 내약 용량의 스타틴 치료를 진행했음에도 LDL-C 수치가 조절되지 않는 고위험군 환자 779명이 포함됐다.
 
이밖에도 벰페도익 산은 CLEAR Harmony 연구에서 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH), 죽상동맥 경화성 심혈관질환(ASCVD)을 가진 환자를 대상으로도 효과를 입증했다. 이들 임상시험에서 벰페도익 산은 LDL 수치를 17~18% 저하시켰다.
 
이와 함께 벰페도익 산은 단독 뿐만 아니라 '에제티미브'와의 복합제로도 FDA 허가를 받았다. 비스타틴 계열 조합으로는 '넥슬리젯(NEXLIZET, Bempedoic acid and ezetimibe)'이 최초다. 이 조합은 벰페도익 산의 단독보다 더 높은 LDL-C 감소 효과를 보였다. 임상 3상에서 넥슬리젯은 위약에 비해 LDL-C를 38% 낮췄다.
 
그렇지만 아쉬운 점은 있다. 아직 벰페도익 산의 심혈관질환 예방과 사망률 감소에 대한 근거는 도출되지 않았기 때문이다.
 
아울러 벰페도익 산은 안전성 문제가 남아있다. 2018년 5월 발표된 1년동안의 연구 결과에서 벰페도익 산은 스타틴을 복용하는 고위험 환자의 LDL 콜레스테롤 수치를 12주 동안 20% 더 낮출 수 있다는 것을 보여줬으나, 환자군 중 13명이 사망했고, 위약군 사망률보다 약 3배나 높았다.
 
이 당시 에스페리온 임상연구 담당자는 사망자가 나이가 많고 건강이 좋지 않았으며, 그 중 3분의 2가 현재 흡연자 또는 이전 흡연자였다고 해명했다.
 
나머지 임상에서도 벰페도익 산은 비인두염 및 요로감염, 고요산혈증이 위약군 대비 이상반응 발생이 다소 높았다. FDA는 임신 중이거나 모유수유 중에는 벰페도익 산의 복용을 금지했다.
 
그럼에도 벰페도익 산은 최근에 출시된 PCSK9 억제제 암젠의 '레파타(에볼로쿠맙)'와 사노피의 '프랄런트(알리로쿠맙)' 및 메디신의 RNA 치료제 '인클리시란(inclisiran)'과 같은 값비싼 치료제 대비 저렴하므로, 대체 치료제가 될 수 있다는 의견이 강하다.
 
레파타와 프랄런트, 인클리시란, 벰페도익 산의 직접 비교 임상은 존재하지 않지만, 전문가들은 이들이 LDL-C 하락 측면에서 유사한 효능을 갖고 있다고 평가했다.
 
인클리시란의 경우 ORION-11 임상을 통해 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD)이 있거나 이에 상응하는 위험군 1617명에게서 효과를 입증했다. 이들은 스타틴 치료에도 불구하고 LDL 콜레스테롤 수치가 높은 공통점이 있다.
 
다만 인클리시란 역시 기존의 PCSK9 억제제가 보여줬던 '심혈관질환'의 예방 및 혜택 데이터를 아직 얻지 못했다. 이 결과를 얻으려면 2023년까지 기다려야할 것으로 보여진다.
 
대신 인클리시란은 RNA 치료제의 고질적인 문제를 해결했다. 이전에 다양한 분야에서 개발되고 있던 RNA 치료제들은 '간 효소 증가'와 같은 부작용으로 효과 대비 아쉬운 점을 남긴 바 있다. 다행히 인클리시란은 치료와 관련된 간 효소의 상승이나 신장 기능의 변화 없이 안전성 문제도 언급되지 않았다. 
 
또 레파타와 프랄런트가 2주 또는 매월 1회씩 투여된다면, 인클리시란은 ORION-11 임상을 통해 초기 2회 투여 후 6개월마다 피하주사로 투여할 수 있음을 확인했다. 
 
PCSK9 억제제는 거듭되는 경쟁제품의 등장으로 위축되는 듯 보였으나, 고위험성 심혈관질환 환자에서 치료 혜택을 지속적으로 입증하면서 재도약을 꿈꾸고 있다.
 
여러 근거를 통해 PCSK9 억제제는 죽상경화성심혈관질환 발생 위험이 매우 높은 초고위험군의 환자, LDL-C 70mg/dL 이상의 환자에게 효과적인 약으로 인정받았다. 그리고 죽상경화성심혈관계 질환(심근경색, 뇌졸중 또는 말초 동맥 질환)을 가진 성인 환자의 심혈관질환 위험 감소에 적응증을 승인 받았다.
 
더군다나 이들 제약사는 60%의 가격 인하를 통해 환자의 접근성 확대에 투자하면서 현 경쟁에서 우위를 유지하려는 움직임을 보이고 있다.
 
한편, 이상지질혈증 치료제들의 전망은 아직까지는 밝은 편이다. 높아진 LDL-C는 동맥 내 지방의 축적에 기여해 심장마비와 뇌졸중을 포함한 심혈관질환으로 이어질 수 있다.
 
최대 허용된 스타틴 복용에도 불구하고  LDL-C 권장 수준을 달성할 수 없는 ASCVD 또는 HeFH 환자는 미국에서만 거의 1500만 명에 달할 것으로 추정된다. 


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