[메디파나뉴스]`TMB`가 바이오마커 되다‥'키트루다', 또 하나의 역사 쓴다

`TMB`가 바이오마커 되다‥'키트루다', 또 하나의 역사 쓴다

종양 유형에 관계없는 TMB 바이오마커 기반 두 번째 허가 신청

박으뜸기자 acepark@medipana.com 2020-04-08 11:32

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 면역항암제와 뗄레야 뗄 수 없는 '바이오마커'.

이 중 '종양변이부담(Tumor Mutational Burden, TMB)'을 놓고 MSD의 '키트루다(펨브롤리주맙)'가 한번 더 진보를 예고했다.

MSD는 TMB가 10mut/Mb 이상으로 높고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 절제불가능 또는 전이성 고형종양 성인 및 소아 환자 치료 용도로 키트루다 단독요법 허가 신청서를 제출했다. 이는 FDA의 신속승인 대상이기에, 6월 16일까지 결정된다.

해당 허가 신청은 Keynote-158 2상 임상에 기반한다.

이 임상에 근거해 앞서 키트루다는 2017년 현미부수체불안정성(microsatellite instability-high, MSI-H) 또는 DNA복제실수교정결핍(mismatch repair deficient, dMMR) 고형 종양에 허가받았다. 종양 유형에 관계없이 허가된 바이오마커 기반 최초의 암 치료제다.

이와 더불어 키트루다가 접근한 TMB는 비소세포폐암의 PD-L1과 더불어 한동안 제약사들이 관심을 갖던 바이오마커다.

하지만 TMB는 바이오마커 선정에 있어 다소 여러 이견이 있었다.

일부에서는 TMB가 높은 환자가 면역항암제 사용시 무진행생존기간의 연장을 보였다. 그러나 또다른 일각에서는 TMB가 높고 TMB가 낮은 환자의 생존 benefit이 화학요법과 유사하다는 분석도 내놓았다.

이에 'TMB'가 과연 새로운 바이오마커가 될 것인지에 대한 의문이 제기되기도 했던 상황.

가장 최근에는 아스트라제네카가 TMB를 바이오마커로 삼아 임핀지(더발루맙)-트레멜리무맙(tremelimumab)의 병용으로 4기 전이성 비소세포폐암을 연구했으나, 이전에 치료받지 않은 환자들의 수명을 연장하지 못했다.

MSD조차 Keynote-021과 Keynote-189 임상을 통해 TMB 데이터를 수집한 결과, 키트루다와 항암화학요법의 병용에서 질병 진행을 지연시키거나 생존을 연장하는 상관관계를 입증하지 못했다.

그럼에도 이는 병용요법과 관련된 연구였을 뿐, 지금껏 누구도 TMB가 높은 종양에 대해 면역항암제 단독요법이 효과적이라는 근거를 제시하지 않았다.

지난해 2019 유럽종양학회(ESMO)에서 발표된 Keynote-158 2상 임상에 의하면, 임상시험에는 TMB 상태를 평가할 수 있는 환자 중 99명(13.2%)이 높은 TMB를 갖고 있었다.

MSD는 이들을 11.7개월동안 추적했고, 13.1개월 동안 추적인 비-TMB 환자 652명과 비교했다.

높은 TMB를 가진 집단의 경우 환자의 65.7%가 PD-L1 양성이었고, 14.1%는 높은 MSI 종양을 갖고 있었다.

높은 TMB 군에서 확인된 종양 유형으로는 소세포 폐암(34.3%), 자궁경부암(16.2%), 자궁내막암(15.2%), 항문종양(14.1%)이 가장 많았다. 비 TMB-H 그룹에서 발견된 가장 흔한 종양 유형은 중피종(12.7%), 신경내분비(12.3%), 침샘(12.0%), 자궁내막(10.3%)이었다.

전체 반응률(ORR)은 TMB-H 그룹에서 30.3%를 달성했고, 4%의 완전 관해와 26.3% 부분관해를 보였다. 질병의

안정화도 14.1%가 나타냈다.

MSI-H 종양을 가진 환자를 제외했을 때 ORR은 27.1%로 나타났고, 비 TMB-H 그룹의 경우 ORR은 6.7%로 나타났다.

1년 차의 무진행생존기간 중간값을 기록한 TMB 그룹은 26.4%, 비 TMB 그룹은 14.1%였다. 2년 후에는 각각 18.9%와 6.5%로 차이가 났다.

다만 생존기간 중간값은 비 TMB 그룹이 14개월, TMB-H 그룹이 11.7개월도 나타났다. 1년 뒤 생존율은 비 TMB 그룹이 52.5%, TMB-H 그룹이 49.1%를 보였다. 2년 뒤에는 34.5%와 31.1%로 나뉘었다.

현재 브리스톨마이어스스퀴브(BMS)의 면역항암제 옵디보(니볼루맙)와 여보이(이필리무맙) 병용요법도 TMB가 10mut/Mb 이상인 환자에서 관찰된 결과를 근거로 비소세포폐암 1차 요법으로 FDA에 적응증 확대를 신청했다. 이 승인 신청에 대한 FDA의 심사기한은 5월 15일까지다.

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