글로벌 시장 사로잡은 NOAC `엘리퀴스`‥1위 비결

[알.쓸.신.약] 고위험군에서도 입증한 '뇌졸중 예방 효과'와 '출혈 안전성'‥의사들의 처방 이끌다
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2020-05-13 06:02

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `NOAC(New Oral Anti-coagulant, 신규 경구용 항응고제)`은 여전히 화제의 중심이다.
 
와파린 보다 우월성을 입증하며 심방세동 치료제의 세대 교체를 이뤘고, 이제는 제약사별 고위험군을 타깃으로 한 임상데이터가 또 한번 치료제의 가치를 높이고 있다.
 
이 가운데 BMS-화이자의 `엘리퀴스(아픽사반)`는 와파린 대비 뇌졸중 예방 효과와 출혈 감소 효과를 모두 입증한 NOAC이다.
 
물론 엘리퀴스와 동시대에 경쟁하고 있는 NOAC들도 좋은 데이터를 갖고 있는 것이 사실이다. 그렇지만 결과적으로 처방에 있어 가장 중요한 것은 '어떤 환자를 타깃으로 효과와 안전성을 입증했는가'다.
 
엘리퀴스는 고령, 신기능 저하 환자에게도 안전하게 사용할 수 있다는 근거를 통해 점차적인 처방 증가를 이끌었다.
 
현재 엘리퀴스는 전 세계적으로 가장 많이 처방되는 NOAC으로, 2019년 79억 달러의 매출을 기록했다. NOAC을 포함한 전체 글로벌 의약품 매출 순위 4위다. 
 
또한 영국 시장 조사 기관인 이밸류에이트파마(EvaluatePharma) 보고서에서 엘리퀴스는 연 평균 11%씩 성장하며 2024년 세계 의약품 시장 3위를 차지할 것이라 전망됐다.
 
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 비판막성 심방세동 환자에서 심도 깊은 연구를 지속하며 효과-안전성 프로파일을 쌓아가고 있는 '엘리퀴스'에 대해 알아본다.
 
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
 

◆ NOAC 성공의 키 : 뇌졸중 예방 효과와 출혈 안전성 
 
 
심방세동은 가장 흔한 부정맥 중 하나로 일반 인구의 1~2%에서 발생하며, 특히 80세 이상의 환자에서 5~15%의 유병률을 보인다.
 
불규칙한 심장 리듬으로 혈전이 생기기 쉬운 `심방세동` 환자는 일반인에 비해 뇌졸중 위험이 5배 가량 높다. 
 
국내 심방세동 환자의 구성을 보면, 뇌졸중 위험도가 높은 CHA2DS2-VASc 점수 2점 이상인 환자가 2006년 68.6%에서 2015년 81.2%로 상승했으며, 출혈 위험도가 높은 HAS-BLED 점수 3점 이상인 환자도 2006년 39.3%에서 2015년 59.1%로 상승했다.
 
그래서 와파린 또는 NOAC 등의 항응고제를 사용한 치료가 필수적이다. 항응고제는 피를 묽게 만들어 혈전 생성을 막아 뇌졸중 및 전신색전증 발생을 막아준다.
 
그러나 항응고제는 '양날의 검'과 같다. 항응고 효과가 강할수록 뇌졸중 및 전신색전증 예방 효과가 커지지만, 체내·외 출혈 발생 위험까지 높이기 때문이다.
 
특히 노인이나 신기능이 저하된 환자 등 고위험군은 체내 출혈이 발생할 경우 치명적인 결과가 나타날 수 있어 주의가 필요하다.
 
기존 치료제인 와파린도 뇌졸중 및 전신색전증 예방 효과가 우수했다. 그렇지만 와파린은 다른 약물과의 상호작용, 음식에 대한 영향을 많이 받아 복용에 있어 따질 것이 많았다.
 
또 병원에 방문할 때마다 혈액 검사를 통해 이 약이 INR(항응고 수치) 레벨 2~3정도를 적정하게 유지해주고 있는가를 확인해야했다.
 
환자는 매번 피를 뽑아야하는 번거로움과 비타민 K가 있는 음식을 제외해야하는 불편함을 감수해야했다.
 
반면 NOAC은 이러한 와파린의 한계점을 크게 개선한 약이다.
 
이러한 맥락에서 `엘리퀴스`는 와파린 대비 뇌졸중 예방 효과와 출혈 안전성 모두를 만족시키며 시장에 출시됐다.
 
현재 엘리퀴스는 미국을 포함해 독일, 캐나다 등 다수의 국가에서 NOAC 시장 1위를 차지하고 있다.
 
전문가들은 엘리퀴스가 그만큼 가치있는 임상데이터를 도출했기 때문이라고 분석했다.
 
엘리퀴스의 랜드마크 연구인 ARISTOTLE 연구 논문은 2019년 5월, 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)의 편집장 제프리 드레이젠(Jeffrey M. Drazen) 박사가 극찬하기도 했다.
 
제프리 드레이젠 박사는 8만건 이상의 논문들 가운데 '지난 19년 동안 임상 현장을 바꾸고, 환자의 생명을 구한 12건의 논문' 중 하나로 엘리퀴스 데이터를 선정했다.
 
ARISTOTLE는 엘리퀴스 허가의 기반이 된 임상 3상 연구다. 심방세동 환자에서 엘리퀴스는 와파린 대비 뇌졸중 및 전신색전증 발생 위험을 21%, 사망률을 11% 유의하게 감소시켰으며, 주요 출혈 위험 또한 31% 낮추며 우월한 효과와 안전성 결과를 보였다. 이를 통해 엘리퀴스는 NOAC 중 유일하게 뇌졸중 예방 효과, 출혈 안전성, 사망위험 감소 세 가지 지표 모두 만족시켰다.
 
무엇보다 ARISTOTLE 연구에는 고령, 신기능 장애 등의 출혈 관련 고위험군 환자도 포함돼 엘리퀴스의 안전성이 거듭 인정됐다.
 
 

Q. 심방세동은 어떤 질환이며, 왜 위험가요?
 
온영근 교수(서울삼성병원 순환기내과) = 심장 리듬이 불규칙하게 뛰는 것을 '심장 부정맥'이라고 합니다. 그런데 이 부정맥이 생기면 심방에서 혈액을 규칙적으로 뿜어내지 못하게 됩니다. 이 상태를 '심방세동'이라고 해요.
 
심방세동이 있는 경우 정상인에 비해 뇌졸중 위험이 5배 이상 증가합니다. 뿐만 아니라 심부전과 같은 심장기능 장애, 치매, 인지장애를 유발할 수 있습니다.
 
심방세동 환자는 심방에서 혈액을 규칙적으로 뿜어내지 못해 생기는 두근거림, 답답함 등의 증상을 겪기도 하지만, 30~40%에서는 무증상을 보입니다. 때문에 특별히 증상을 느끼지 못하고 있다가 검진에서 우연히 진단되기도 하며, 뇌졸중, 심부전 등의 심방세동에 따른 합병증 발병 후에 뒤늦게 진단되기도 합니다.
 
심방세동의 발생률은 60세 이전에서는 1% 미만에 불과하지만 60세 이후에서 약 1%, 70대에서 2%, 80대에서 6%로 급격히 증가하는 것으로 알려져 있습니다.
 
Q. 우리나라에도 심방세동 환자가 많나요?
 
온영근 교수 = 건강보험심사평가원 보건의료 빅데이터 자료에 따르면, 우리나라 심방세동 환자는 2019년 기준 21만명(218,099명)을 넘어섰습니다.
 
2015년 15만명이 안 됐던 것과 비교하면 지속적으로 증가하고 있는 셈이죠.
 
국내 인구 고령화가 급속도로 진행됨에 따라 심방세동 환자수 역시 빠른 속도로 증가하는 것으로 보입니다.
 
Q. 심방세동은 무증상 비율이 꽤 높네요. 본인이 심방세동인지 따로 진단하는 방법이 있나요?
 
온영근 교수 = 스스로 본인의 맥박을 촉지해 무증상 심방세동을 조기에 발견할 수도 있습니다.
 
물론 병원을 방문해 검사하는 것이 가장 확실하겠죠. 심방세동의 가장 기본적인 검사는 '심전도 확인'입니다. 가슴 부위와 팔, 다리에 전극을 부착해 심장의 전기적 활동 상태를 측정하는 방법이에요.
 
간헐적으로 나타나는 심방세동의 경우에는 심전도 검사 외에 24시간 홀터 검사 등을 통해 진단하기도 합니다.
 
Q. 심방세동도 치료할 수 있는거지요? 치료 과정이 궁금해요.
 
온영근 교수 = 심방세동 환자에게는 출혈, 뇌졸중 예방이 가장 큰 치료 목표입니다.
 
이에 심방세동 환자는 먼저 성별, 연령, 병력을 토대로 뇌졸중 위험도를 평가합니다. 그리고 위험도에 따라 항응고제 복용을 고려합니다.
 
심방세동은 뇌졸중, 심부전 등의 합병증이 위험합니다. 그래서 항응고제가 중요한 치료 수단입니다.
 
항응고제는 혈액이 굳어지는 응고 작용을 지연시킴으로써. 혈전이 만들어지는 것을 막아 뇌졸중 발생을 줄여주는 역할을 합니다.
 

Q. 항응고제는 크게 와파린과 NOAC이 있는 것으로 알려져 있는데, 이 두 약제의 차이점은 무엇인가요?
 
 
NOAC  
와파린  
작용기전  
혈액응고인자를직접막아혈전생성을예방(응고인자 Xa 또는트롬빈)  
혈액응고에필요한비타민K 활성화를막아혈전생성을예방  
항응고효과발현  
빠름  
느림  
상호작용  
약물음식상호작용이매우적음  
약물음식상호작용있어주의필요  
약물농도  
정해진용량복용할경우약물농도예측가능  
약물농도가예측되지않아주기적인혈액검사를통한조절필요  
부작용  
유의하게낮은출혈관련합병증  
출혈위험이높아고위험환자에게신중투여필요  
 
온영근 교수 = 우선 와파린은 혈액 응고에 필요한 비타민K 활성을 막아 혈전 생성을 예방합니다. 반면 NOAC은 혈액 응고인자를 직접 막아 혈전 생성을 예방합니다. 와파린과 NOAC은 이런 기전적인 차이점이 있습니다.
 
약을 복용하는 과정에서 필요한 모니터링도 차이가 있어요. 와파린의 경우 주기적인 혈액검사를 통한 모니터링이 필요하지만, NOAC은 정해진 용량만 잘 복용한다면 약물의 농도를 예측 가능해 별도의 모니터링이 필요하지 않습니다.
 
그래서 NOAC은 병원을 자주 방문하기 힘들거나, 장기 처방이 필요하거나 등 병원 방문이 제한적인 환자에게 장점이 있습니다.
 
마지막으로 와파린은 다른 약물이나 음식의 영향을 많이 받습니다. 반대로 NOAC은 이러한 음식 상호작용이 비교적 덜하기 때문에 제한점이 적습니다.
 
Q. NOAC이 국내에서 본격적으로 사용된 시기는 언제인가요? NOAC 등장 후 와파린 사용이 많이 줄었다고 들었어요.
 
온영근 교수 = NOAC은 국내에서 2013년부터 본격적으로 사용되기 시작했어요. 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 항응고제 2차 약제로 급여를 받았거든요. 그리고 2015년 7월 이후 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 항응고제 1차 약제로 급여가 적용됐습니다.
 
NOAC은 급여가 적용된 이후 와파린을 빠르게 대체했습니다. 동시에 와파린의 처방 비율을 현재 약 20% 수준으로 감소됐습니다.

Q. 국내에서 처방되고 있는 NOAC은 총 4가지인데요, 약을 선택할 때 무엇을 고려해야 할까요?
 
온영근 교수 = NOAC 처방은 각 환자의 특성과 동반질환, 함께 복용하고 있는 약제 등에 따라 다양하게 고려될 수 있습니다.
 
대한부정맥학회에서 심방세동 환자의 NOAC 사용 지침을 발표한 바 있습니다. 고령, 신기능, 다른 동반 질환, 환자가 복용하고 있는 약제, 관상동맥시술 여부 등에 따라 약제를 다르게 권고하고 있습니다.
 
Q. NOAC은 1일 1회 또는 1일 2회로 복약 방법이 다릅니다. 복약방법에 따라 효과 차이가 있나요?
 
온영근 교수 = NOAC은 뇌졸중 예방을 위해 복용하지만, 동시에 출혈 위험을 가지고 있습니다. 그렇기 때문에 혈중 약물의 농도가 일정하게 유지되는 것이 중요합니다.
 
1일 2회 먹는 약제는 1일 1회 먹는 약제와 비교했을 때, 약물의 체내 농도 변화가 적어 효과적으로 약물 작용을 지속시킬 수 있습니다. 간혹 복용을 잊거나, 추가 복용했을 경우에도 1일 2회 먹는 약제가 1일 1회 먹는 약제와 비교해 혈중 농도에 미치는 영향이 적을 수 있어요.
 
만성질환 환자에서는 1일 1회 복용요법이 여러 번 복용하는 요법에 비해 복약 순응도가 높게 나타난다는 연구가 있습니다.
 
그러나 국내 상급종합병원에서 실시한 CODE-AF 연구와 영국의 실제 처방 데이터에서는 1일 2회 복용하는 엘리퀴스가 다른 NOAC보다 오히려 순응도가 높게 나타나기도 했습니다.
 

Q. 항응고 치료에 있어 '출혈 안전성'은 어떤 의미인가요?

 
온영근 교수 = 혈액의 응고를 억제하는 항응고제는 뇌졸중 예방 효과를 위해 사용합니다. 동시에 역설적이지만 효과가 높아지는 만큼 혈액이 응고되지 않아 출혈 발생 위험도 함께 존재하죠.
 
따라서 뇌졸중 예방 효과를 꾸준하게 유지하면서 안전하게 지속 치료하려면 '출혈 안전성'은 매우 중요합니다.
 
또한 심방세동은 고령층에서 주로 나타나는 질환이기 때문에 여러 약제를 함께 복용할 가능성이 큽니다. 신기능 저하, 저체중, 출혈 병력이나 출혈의 위험을 높이는 약제와 항응고제를 병용 투여하는 환자가 많거든요.
 
각각의 상황에 맞춰 출혈의 위험도가 낮은 항응고제를 선택하거나, 허가 조건에 따른 용량 감량 등을 고려해야합니다.
 
참고로 항응고제 특성상 복용 중 다치거나 조직검사 또는 치과 치료, 수술을 받는 경우 피가 잘 멎지 않을 수 있습니다. 이럴 때에는 반드시 의료진에게 항응고제 복용중임을 알려 항응고제 복용 중단이 필요할 지 논의 해주세요.

◆ 고령, 신기능 저하, ACS/PCI 등 '고위험군'도 쓸 수 있는 NOAC
 
 
2013년에 국내에 첫 출시된 '엘리퀴스'는 뇌졸중 및 전신색전증 위험감소(SPAF) 영역 뿐 아니라 정맥혈전색전증(VTE) 치료 및 재발 감소를 위한 치료 영역에서도 적응증을 허가받아 널리 사용되고 있다.
 
엘리퀴스는 고령, 신기능이 저하된 경증 또는 중증도의 신장애를 가진 비판막성 심방세동 환자에도 별도의 용량 조절 없이 안전하게 사용이 가능하다는 특징을 가지고 있다.
 
그도 그럴 것이 엘리퀴스는 NOAC 가운데 신장 배설이 27%로 가장 낮다.
 
이를 기반으로 엘리퀴스는 나이 80세 이상, 체중 60kg 이하, 혹은 혈청 크레아티닌 1.5mg/dL이상(133 micromole/L)의 세 가지 위험 인자 중 최소 두 가지 이상을 보유한 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험 감소 용도로 승인받았다.
 
이는 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료 및 재발 위험 감소에 대한 글로벌 3상 임상시험 AMPLIFY, AMPLIFY-EXT 결과를 바탕으로 이뤄졌다.
 
아울러 엘리퀴스는 임상 3상 ARISTOTLE 연구를 통해 75세 이상 고령 환자에서의 효과와 안전성을 확인한 바 있다. 이러한 결과는 80세 이상의 고령 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 한 대규모 리얼월드 데이터 ARISTOPHANES에서도 일관된 결과를 보였다.
 
이밖에 위장관 출혈은 항응고 치료 중 비판막성 심방세동 환자의 5%가 경험하는 비교적 흔한 합병증이다. 한국인에게서는 이러한 위장관 출혈 빈도가 높은 편. 이 출혈 합병증은 경구용 항응고제 치료 중단의 원인이 될 수 있다. 그런데 엘리퀴스는 이 위장관 출혈에 있어서도 비교적 안전했다.
 
엘리퀴스의 임상연구는 여기서 끝이 아니다. 엘리퀴스는 스텐트 시술의 경피적 관상동맥중재술(이하 PCI) 경험과 관계없이 급성관상동맥증후군(이하 ACS)을 동반하거나, 선택적 PCI를 받은 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 한 AUGUSTUS 연구를 통해 비타민 K 길항제 대비 양호한 출혈 안전성을 확인했다. 
 
이후 세부 환자군 별, 입원 항목별로 이뤄진 두 가지 하위분석을 통해 AUGUSTUS 본 연구와 전반적으로 일관성 있는 결과를 재확인한 바 있다.
 
그동안 PCI를 받은 심방세동 환자는 비타민 K 길항제(VKA)와 이중항혈소판요법(DAPT)을 병용하는 3제 요법이 표준 치료였다. 하지만 AUGUSTUS 연구는 PCI 심방세동 환자에게서 NOAC과 항혈소판제를 병용하는 2제 요법의 사용에 힘을 실어주는 근간이 됐다.
 
모든 데이터가 긍정적으로 작용해 엘리퀴스는 전 세계적으로 가장 많이 처방되고 있는 NOAC이 됐다. 국내에서도 엘리퀴스는 NOAC 처방이 처방이 주로 이뤄지는 상급종합병원에서 34% 정도의 비율로 가장 많이 처방되고 있다(UBIST 2020년 3월 기준).
 
엘리퀴스가 이처럼 높은 처방률을 올릴 수 있었던 이유는 고위험군을 대상으로 다양한 임상연구를 진행했기 때문이다. 이 연구들은 엘리퀴스가 '안전하고 효과적이라는' 가치를 더했다.
 
최근에는 치료제의 `임상적 가치`를 판단하는 기준이 더 꼼꼼해지고, 세부적으로 변하고 있다.
 
과거 치료제는 'RCT(Randomized Clinical Trials)'를 통한 허가와 출시가 집중됐으나, 이제는 `Real World Evidence(RWE)`와 `Real World Data(RWD)`가 중요한 판단의 척도로 사용되고 있다.
 
단적으로 `RWE`와 `RWD`는 최근 글로벌적으로 가장 힘을 얻고있는 연구 데이터다. FDA, EMA에서도 '리얼월드'에서 축적된 데이터의 필요성을 강조하고 있으며 시판 후 안전성, 부작용 모니터링, 규제 결정, 비용효과를 증명하는데에도 이 근거가 적극적으로 사용되고 있다.
 
이에 따라 많은 전문가들은 RCT와 RWE, RWD의 데이터가 합쳐진다면 보다 합리적인 의학적 근거가 마련될 것으로 전망했다.
 
이러한 맥락에서 엘리퀴스는 다수의 RWD를 통해, 우수한 뇌졸중 예방 효과와 출혈 관련 안전성 측면에서 RCT와 일관된 결과를 보여주고 있다.
 
글로벌에서 가장 큰 NOAC 시장으로 꼽히는 미국의 RWD를 살펴보면, 엘리퀴스는 와파린 대비 뇌졸중/전신색전증 위험을 33%, 출혈 위험을 40% 감소시키는 것으로 나타났다. 
 
미국 뿐 아니라 한국, 일본, 대만 등에서도 기존의 RCT 연구들과 일관되는 긍정적인 RWD 결과가 존재한다.
 
 

Q. 전 세계적으로 NOAC 중 '엘리퀴스'가 가장 많이 처방되고 있다고 들었습니다. 어떤 강점이 있기 때문인가요?
 
온영근 교수 = 엘리퀴스는 NOAC 중 유일하게 뇌졸중 예방 효과, 출혈 안전성, 사망위험 감소 세 가지 지표 모두 와파린 대비 우월했습니다. 
 
이러한 임상 결과를 바탕으로 대한부정맥학회는 2018년 심방세동 항응고제 치료 권고안을 발표했어요. 이 지침에는 고령, 신기능 저하 또는 신기능 장애, 위장관 출혈이 있는 환자에게 '엘리퀴스'를 우선 사용할 것을 권고합니다.
 
특히 75세 이상의 고령 환자의 경우, 매일 2회 '아픽사반 5mg'가 유일하게 첫 번째로 권고되고 있으며, 두 번째로 다비가트란, 리바록사반, 에독사반 등을 언급했습니다.
 
Q. 임상을 통해 확인된 엘리퀴스의 뇌졸중 및 전신색전증 예방 효과가 궁금합니다.
 
온영근 교수 = 엘리퀴스는 ARISTOTLE 임상연구를 통해 뇌졸중 및 전신색전증 발생 위험도를 21%, 주요 출혈 위험도를 31%, 사망률을 11% 유의하게 낮추는 효과와 출혈 안전성을 나타냈습니다.
 
또한 와파린 치료가 적합하지 않은 환자에서 아스피린과의 직접 비교 임상인 AVERROES를 통해 뇌졸중 및 전신색전증 감소 효과를 나타냈어요.
 
AVERROES은 심방세동으로 뇌졸중 위험이 있는 환자 중 와파린(VKA) 치료 부적합성을 보이거나 보일 것으로 예상되는 5,598명의 환자를 대상으로 했습니다.
 
AVERROES에 참여한 환자들은 최소한 한 가지 뇌졸중 위험 인자를 보유하고 있었고, 무작위로 엘리퀴스 5mg을 하루 두 번 투약하거나, 하루에 한 번 아스피린을 81mg에서 324mg까지 투약했습니다.
 
임상 결과, 엘리퀴스는 아스피린과 비교해 뇌졸중이나 전신색전증의 위험을 55% 가량 감소시켰습니다. 그 외에 주요 2차 지표인 뇌졸중, 전신색전증, 심근경색증 및 심혈관계 사망률에서도 아스피린 대비 우수성을 나타냈습니다.
 
AVERROES는 만족스러운 안전성 프로필과 더불어 뇌졸중과 전신색전증의 뚜렷한 감소 증거 때문에 독립적인 데이터 모니터링 위원회(Data Monitoring Committee)의 권장에 따라 조기 중단된 임상입니다.
 
이를 토대로 엘리퀴스는 와파린 치료가 적합한 환자와 적합하지 않은 환자 모두에서 효과와 안전성을 입증한 유일한 약제가 됐습니다.
 

Q. 엘리퀴스는 출혈 위험이 높은 고위험군 환자에서도 안전성을 입증했습니다. 실제 임상 현장에서도 그러한가요?

온영근 교수 = 그렇습니다. 2017년 10월 국제학술지 Stroke에 게재된 한국인 최초 리얼월드데이터(Real World Data)가 있습니다. 
 
이 데이터에 따르면 엘리퀴스는 4개의 항응고제(와파린, 아픽사반, 리바록사반, 다비가트란) 중 허혈성 뇌졸증, 두개내 출혈, 모든 원인에 의한 사망 위험이 가장 낮았습니다.
 
특히 75세 이상 환자에서 나타난 결과가 인상적입니다. 다른 NOAC과 비교해 엘리퀴스의 위험도가 낮은 경향을 보였고, 신장애 환자(GFR < 50 mL/min)에서는 뇌졸증이나 출혈 등의 이벤트가 한 건도 나타나지 않았습니다.
 
실제로 심방세동은 고령층에서 주로 나타나는 질환이기 때문에 신기능 저하, 저체중 등의 고령 환자를 고려할 수 밖에 없어요. 그 중 엘리퀴스는 비교적 안전하게 사용할 수 있는 약제라고 생각됩니다.

Q. 고위험군 환자에서는 출혈 발생 위험을 고려해 일부 저용량을 사용 하더라고요. 엘리퀴스도 고위험군에서 저용량을 사용하는 것이 좋은가요?
 
온영근 교수 = 엘리퀴스는 '나이 80세 이상, 체중 60kg 이하, 혹은 혈청 크레아티닌 1.5mg/dL(133 micromole/L) 이상' 이 세 가지 위험 인자 중 최소 두 가지 이상을 보유한 환자에서 2.5mg 용량을 1일 2회 투여하도록 허가돼 있습니다. 따라서 고령 환자일지라도 엘리퀴스는 연령 조건만으로 용량 조절을 하지 않아도 됩니다.
 
또한 엘리퀴스는 신장 배설률이 27%로 비교적 낮아 경증 또는 중등도의 신장애 환자에서 5mg 용량 감량 필요없이 투여가 가능합니다.
 
다만 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 15-29ml/min)의 경우, 연령이나 체중과 관계없이 엘리퀴스 2.5mg을 1일 2회 투여할 수 있습니다.
 
Q. 개인적으로 엘리퀴스를 처방한 환자 가운데 기억에 남는 치료 케이스가 있으신가요?
 
온영근 교수 = 75세 고령의 여자 심방세동 환자 케이스가 생각납니다. 이 환자는 관절염 때문에 수시로 진통제를 복용하고 있었고, 항응고제로 와파린을 사용했습니다.
 
혈액 내 항응고 수치를 확인하는 INR 혈액검사 결과, 정상 범위를 훌쩍 넘은 4~5로 항응고 수치가 수시로 상승했으며, 출혈이 자주 발생해 치료에 어려움을 겪었습니다.
 
이에 와파린 대신 엘리퀴스를 처방하기 시작했습니다. 환자는 엘리퀴스를 복용하면서 출혈이 감소해 안전하게 치료를 지속하고 있습니다.
 
그리고 엘리퀴스는 와파린 대비 약물 및 음식 상호작용이 적습니다. 이 때문에 비교적 자유롭게 음식을 먹을 수 있어 환자의 치료 만족도가 높은 편입니다. 
 
또, 다른 종류의 NOAC을 사용하고 있었으나 속쓰림 증상을 호소하던 65세 여자 심방세동 환자에게 엘리퀴스를 권한 적이 있습니다. 이 환자는 엘리퀴스를 복용한 이후 위장 쓰림 증상이 호전돼 지금도 안정적으로 치료를 받고 있습니다.
 

Q. 엘리퀴스는 작년 3월 관상동맥 질환을 가진 심방세동 환자를 대상으로한 AUGUSTUS 연구 결과를 발표했습니다. AUGUSTUS와 AUGUSTUS 하위분석은 임상적으로 어떤 의미가 있나요?
 
온영근 교수 = 관상동맥질환을 동반한 심방세동 환자의 경우 급성관상동맥증후군(ACS) 발생 위험이 높고 경피적관상동맥중재술(PCI)이 필요할 수 있습니다.
 
심방세동 환자 가운데 20~40%는 관상동맥질환을 동반질환으로 가지고 있으며, 5~15%는 PCI를 받게 됩니다.
 
PCI를 받은 비판막성 심방세동 환자는 뇌졸중 예방을 위해 항응고요법이 필요한 동시에 혈전 방지를 위한 항혈소판제의 투여가 필요합니다. 그래서 일반적인 가이드라인에 따르면, 비타민K 길항제(VKA)와 이중항혈소판요법(DAPT)을 병용하는 3제 요법 치료를 받도록 권고하고 있습니다. 
 
그렇지만 항응고-항혈소판제 병용 시 치료 후 1년 내에 4~12%에 이르는 높은 출혈 위험을 안게 돼, 보다 안전하고 효과적인 치료법의 필요성이 지속적으로 제기돼 왔습니다.
 
이 가운데 엘리퀴스의 AUGUSTUS 연구는 2X2 요인 설계로 엘리퀴스 대비 비타민K 길항제(와파린), 아스피린 대비 위약 간의 비교분석을 모두 포함한, NOAC 중 가장 폭 넓은 치료군을 비교한 임상입니다.
 
AUGUSTUS 연구를 통해 국내에서 기존에 많이 시행되는 치료 요법인 '3제 요법'과의 비교가 이뤄졌습니다. 그리고 엘리퀴스가 현행 와파린 치료를 대체하는 안전한 치료 전략이라는 강력한 근거를 마련했지요.
 
이후 세부 환자군 별, 입원 항목 별 등 추가적인 AUGUSTUS 하위분석 결과들을 발표한 것으로 알고 있습니다.
 
실제 임상 현장에는 다양한 특성을 가진 환자들이 있는만큼, 이러한 하위분석 연구들은 진료 시 참고할 만한 유용한 정보를 제공합니다.
 
Q. ACS/PCI를 동반한 심방세동 환자 치료에 있어 국내와 해외 치료 현황, 또는 가이드라인은 유사한 편인가요?
 
온영근 교수 = ACS/PCI를 동반한 심방세동 환자의 기존의 치료 전략은 와파린을 병용하는 3제 요법으로, 급성 관상동맥증후군 또는 PCI 후 1~6개월 동안 처방됩니다.
 
하지만 AUGUSTUS 연구에서 와파린을 통한 3제 요법보다 엘리퀴스를 사용한 병합요법이 주요 출혈 감소에 우수한 결과를 보였습니다.
 
이러한 결과를 바탕으로 최근 발표된 대한부정맥학회 가이드라인에서는 '3제 요법과 2제 요법을 할 때 NOAC은 출혈 위험성 측면에서 와파린보다 일반적으로 안전하므로 우선적으로 사용돼야 한다'고 권장하고 있습니다. 
 
가이드라인의 변화는 2019 유럽심장학회(ESC)에서 발표한 당뇨병 및 만성 관상동맥증후군 가이드라인(CCS guideline) 개정안에서도 확인할 수 있습니다.
 
지난 2013년 ESC 가이드라인에서는 비타민K 길항제(와파린)와 NOAC의 사용을 동시에 추천했으나, 개정된 가이드라인에서는 엘리퀴스를 포함한 4개의 NOAC을 와파린보다 우선 사용하도록 가장 높은 권고등급인 'IA'수준으로 명시했습니다.
 
이는 엘리퀴스의 AUGUSTUS를 포함한 4개 NOAC 연구들이 완료된 후, 종합된 평가를 바탕으로 만들어졌습니다. 
 
앞으로 개정될 여러 가이드라인의 시작점이라는 생각이 듭니다.
 
Q. AUGUSTUS 연구 발표 이후 ACS/PCI를 동반한 심방세동 환자의 치료 패턴에 변화가 있었는지 궁금합니다. 실제로 적용 사례가 있으신가요?
 
온영근 교수 = ACS 또는 PCI 후 1~6개월 동안 기존 치료 전략대로 와파린을 병용하는 3제 요법을 처방하게 되면 출혈 빈도가 증가해 매우 곤혹스러웠던 경험이 많았습니다.
 
하지만 AUGUSTUS 연구 발표 이후, ACS 또는 PCI 후 2주~1개월 정도의 짧은 엘리퀴스 기반 3제 요법에 이어 엘리퀴스와 항혈소판 병용의 2제 요법을 이행하는 것으로 변화했습니다.
 
이러한 치료 패턴을 적용한 환자의 치료 경과를 추적 관찰한 결과, 출혈 부작용이 현저하게 줄어드는 것을 확인했습니다.
 
Q. 심방세동도 역시 조기 진단과 조기 치료에 중요하지요?
 
온영근 교수 = 심방세동은 정상 심기능을 가진 사람에서도 노화에 의해 발생하는 질환입니다.
 
최근 고령화되고 있는 사회 속에서 심방세동의 유병률은 과거의 2배 이상 증가하는 경향을 보입니다. 이에 심방세동의 조기 진단 및 조기 치료의 필요성이 대두되고 있습니다.
 
대한부정맥학회에서는 모든 사람들이 스스로 본인의 맥박을 촉지해, 무증상 심방세동을 조기에 발견할 수 있도록 돕는 캠페인을 전개하고 있습니다.
 
심방세동을 조기에 발견할 경우, 필요에 따라 NOAC과 같은 효과적인 약제를 신속히 사용하면 뇌졸중과 같은 심각한 합병증의 발생을 예방할 수 있습니다.
 
무엇보다 뇌졸중 등의 가족력이 있거나 60세 이상일 경우, 스스로 맥박을 자주 촉지해 심방세동 여부를 조기에 진단할 수 있도록 주의를 기울일 것을 권합니다.
 
맥박 촉지를 통한 조기 진단은 본인과 가족의 행복을 위해 할 수 있는 매우 간단하고도 중요한 일임을 알아주십시오.  
 
 


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