BRCA 변이 상관없이 사용 '제줄라'‥난소암 치료 바꾼다

난소암 2차 이상 유지요법 및 4차 이상 치료요법 인정받은 최초의 PARP 억제제
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2020-05-14 06:02
[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `PARP(Poly ADP-ribose polymerase) 억제제`가 난소암에서 또 한번 한 획을 긋게 됐다.
 
다케다제약의 '제줄라(니라파립)'가 국내에서 난소암 2차 이상 유지요법 및 4차 이상 치료요법에 허가됐기 때문이다.
 
이전에는 난소암 진단 시 선행 수술 이후 항암화학요법 치료만 가능했다. 이 때문에 환자들은 수술과 항암 부작용이라는 이중고를 겪었다. 
 
표적 치료 옵션이 생기자 조금은 긍정적인 기류가 흘렀던 것도 사실이다. BRCA 변이 난소암 환자에게서는 상당히 의미있는 결과를 이끌어낸 덕. 하지만 BRCA 변이가 있는 환자는 전체 난소암 환자 중 15% 수준이다.
 
나머지 85% BRCA 변이가 없는 환자들은 선택할 수 있는 치료제 폭이 여전히 한정적이었다.
 
심지어 여러 번 재발을 겪은 4차 이상의 난소암 환자에게 투여 가능한 치료 옵션은 존재하지 않았다.
 
이러한 맥락에서 제줄라의 2차와 4차 이상 난소암 치료요법 허가는 큰 의미를 갖는다.
 

메디파나뉴스는 국립암센터 산부인과 임명철 교수<사진>를 만나, 난소암 치료의 미충족 수요와 함께 제줄라 허가로 바뀔 치료 환경에 대해 들어봤다.
 
◆ 난소암도 이제 '생존율'을 올려야한다
 
 
난소암은 초기 증상이 없어 대부분 전이된 상태로 발견된다. 그래서 유방암 및 자궁경부암 등 다른 여성암 대비 5년 생존율이 가장 낮다.
 
물론 난소암 역시 조기에 발견하면 5년 생존율이 90% 이상으로 매우 양호한 편이다. 그러나 전이된 경우에는 5년 생존율이 절반 이하로 떨어진다.
 
게다가 난소암은 '재발'이 잦다. 치료 후에도 환자의 85%가 첫 번째 치료 후 재발을 경험한다고 보고된다.
 
난소암 치료는 타 암과 비슷하다. 수술은 최대한 많은 병변을 제거하는 종양 감축술을 원칙으로 하고 있다.
 
그나마 다른 암에 비해 항암제 반응이 좋기 때문에 항암치료가 기반이 된다. 진행이 많이 된 경우 수술을 먼저 하기보다 항암 치료를 먼저 시행 후 수술하는 것이 안전한 경우가 많다.
 
최근에는 난소암에도 표적치료제 및 면역항암제까지 개발돼 암 환자들에게 좋은 호응을 얻고 있다.
 
난소암에는 BRCA 1, 2 이외에도, 상동재조합결핍(Homologous Recombination Deficiency, 이하 HRD)을 나타내는 바이오마커가 존재한다.
 
난소암 환자 중 약 50%가 HRD 양성인 것으로 확인되며, HRD 양성 환자군에서 PARP 억제제의 효과가 좀 더 좋다고 알려져 있다.
 
PARP 억제제는 국내에서 '유지요법'과 '치료요법' 모두에 사용되고 있다.
 
흔히 암 치료는 종양을 파괴하거나 없애는 치료 방법이지만, 유지요법은 항암효과를 더 오래 유지시키는 방법이다.
 
PARP 억제제는 난소암 환자들에서 항암치료를 하지 않는 기간을 연장시켜 줄 수 있을 뿐만 아니라, 항암 치료 후 그 효과를 오래 유지시켜줘 장기치료에 도움을 주는 치료제로 인식되고 있다.
 

Q. '난소암'은 재발률도 높고, 5년 생존율도 타 여성암 대비 낮다고 들었다. 이 외에도 또 다른 특징이 있는가?
 
임명철 교수 = 2019년 발표된 중앙암등록본부 자료에 따르면 2017년 난소암 신규 환자수는 2,702명으로 전체 암 발생의 1.2%, 전체 여성암 발생의 2.5%를 차지하는 것으로 나타났다.
 
5년 유병률도 인구 10만 명 당 18.7명으로 대표적인 여성암인 유방암의 약 10분의 1 수준에 그치는 것으로, 환자 수가 매우 적다.
 
난소암은 불임이거나 출산 경험이 없는 경우 유발 가능성이 높아지는 질환으로, 초경 연령과도 관련이 있다. 최근 초경 연령이 14세 미만으로 빨라질 뿐만 아니라 결혼 연령이 높아지고 출산율이 낮아지면서 난소암 유병률이 높아졌다.
 
더불어 직계 가족이 난소암인 경우 난소암 발생 가능성이 높아질 수 있고, 약 15% 내외에서 유전적 소인이 확인된다.
 
Q. 난소암은 진단 시 3기 이상인 경우가 많다고 알고 있다. 보다 빠른 진단이 어려운 이유는 무엇인가?
 
임명철 교수 = 난소암의 조기 검진이 어려운 이유는 난소는 위치적인 문제가 크다. 난소는 복강의 깊은 곳에 있다. 그렇기 때문에 난소를 떼어 미세한 변화를 확인할 수 없다. 
 
초기 난소암이 발생했더라도 증상이 없는 경우가 많고, 예방할 수 있는 특별한 방법이 없다. 그래서 진단 또한 어렵다. 이로 인해 난소암 환자의 약 60%는 3기 이상으로 진행돼 비로소 진단된다.
 
흔히 난소암을 '침묵의 살인자'라고 부른다. 질환이 진행되거나 다른 부위로 전이가 된 상황에서 처음 진단을 받다보니, 치료를 시작해도 재발률이 높고 예후도 안 좋다. 
 
Q. 난소암 치료에 있어 '유지요법'이 중요한 이유는 무엇인가?
 
임명철 교수 = 먼저 유지요법의 개념을 알 필요가 있을 것 같다. 항암치료는 종양을 파괴시키고 축소시키는 역할이다. 유지요법은 이 항암치료의 효과를 더 오래 붙들고 있는 개념이다.
 
난소암은 환자의 80% 이상이 재발을 겪는다. 그만큼 재발이 잦은 암이다. 수술 후 완전관해 상태에서 항암화학요법 치료를 하더라도 환자들은 대부분 2년 이내 재발을 경험하며, 재발을 겪을 때마다 무진행생존기간(PFS, Progression free survival)이 점차적으로 짧아진다.
 
난소암에서 유지요법은 항암화학요법 이후 환자의 무진행생존기간을 연장시킴과 동시에, 환자 삶의 질도 유지시킨다.
 
Q. 난소암에서 중요한 역할을 하고 있는 `PARP 억제제`의 기전에 대해 알고 싶다.
 
임명철 교수 = PARP(Poly ADP-ribose polymerase) 효소는 손상된 DNA에 작용해 이를 복구하는 역할을 한다.
 
암 세포는 다른 세포처럼 DNA 손상과 변이, 복구 과정을 반복한다. 손상이 복구되면 암 세포가 더욱 잘 증식한다.
 
PARP 억제제인 제줄라는 이 PARP 효소를 억제해 DNA 손상을 축적시켜 암세포 사멸을 유도한다. 대부분의 난소암 세포는 이를 복구하는 경로가 부족하기 때문에, 영구적인 손상을 복구하지 못해 결국 사멸된다.

◆ `제줄라`, 바이오마커 상관없이 사용할 수 있는 치료제
 
 
다케다제약의 '제줄라(니라파립)'은 현재 국내에서 2019년 3월 2차 이상의 백금기반요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 고도장액성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법으로 허가를 받았다.
 
이는 NOVA 임상이 기반이 됐다. gBRCA 변이 환자에서 제줄라 투여군 21.0개월로 위약(5.5개월) 대비 약 4배 긴 무진행생존기간 중앙값(mPFS)을 보였다.
 
gBRCA 변이가 없는 환자에서는 제줄라 투여군 9.3개월, 위약 투여군 3.9개월로 무진행생존기간 중앙값을 2배 이상 연장시켰다.
 
또한 gBRCA 변이가 없으면서 HRD 양성인 환자군에서는 제줄라 투여군, 위약군 각각 12.9개월, 3.8개월의 무진행생존기간 중앙값을 보였다.
 
그런데 국내에서 제줄라는 2019년 12월부터 2차 이상의 치료에서 gBRCA 변이 고도 장액성 난소암(난관암 또는 일차복막암 포함) 환자만 급여가 적용되고 있다.
 
BRCA와 상관없이 2차 이상에서 효과를 보인 데이터가 있지만, 한정적인 기준이 마련돼 아쉽다는 의견이 많다.
 
여기에 제줄라는 2019년 12월, 이전에 3차 이상의 항암화학요법을 투여받은 적이 있는 백금 민감성 여부와 무관한 BRCA 변이 양성 환자 또는 백금 민감성 HRD 양성인 재발성 난소암 환자의 단독 치료 요법에 적응증을 확대했다.
 
국내에서 4차 이상 재발성 난소암 치료요법으로 처음 허가된 사례다. 
 
이 허가는 QUADRA 임상 연구에 기반한다. 제줄라는 백금 민감성인 HRD 양성 환자의 후기 단계 치료에서 임상적으로 유의미한 객관적 반응률(ORR)과 반응 지속기간 중앙값(mDOR)을 보였다.
 
QUADRA 임상 연구에서 제줄라는 바이오마커와 관계없이 후기단계(late-line) 환자들에게서 개선된 전체 생존기간을 보였다.
 
제줄라 투여 군의 전체 생존기간 중앙값(median OS)은 17.2개월로, 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 전체 생존기간(1년 이하) 대비 개선된 값을 확인했다.
 
아울러 BRCA 변이 및 상동재조합결핍(HRD) 여부와 관계없이 모든 하위 그룹에서 연장된 전체 생존기간(OS)을 보였다.
 
뿐만 아니라 제줄라는 최근 FDA로부터 난소암 1차 유지요법으로 허가를 받았다. 역시나 BRCA 변이. HRD 유무 등 바이오마커 상태는 상관이 없이 효과를 나타냈다.
 
이 허가는 환자 733명을 참여시킨 PRIMA 임상이 기반이 됐다. 
 
전체 환자로 봤을 때 제줄라 군은 무진행 생존기간 중앙값이 13.8개월, 위약은 8.2개월로 나타났다. 전체 환자군의 질병 진행 또는 사망 위험은 위약보다 제줄라 군이 38% 낮았다.
 
HRD 양성 환자군으로만 추렸을 때 제줄라는 무진행 생존기간 21.9개월, 위약군은 10.4개월이었다. 질병 진행 또는 사망위험은 제줄라 군이 위약 대비 57% 낮았다. 
 
2차 평가변수인 전체 생존기간에서는 HRD 여부와 상관없이 모든 제줄라 투여군에서 위약 대비 연장효과를 보였다.
 
한편, 제줄라는 이러한 임상적 혜택과 함께, PARP 억제제 중 최초로 1일 1회 2~3캡슐만 복용이 가능해 복약 편의성을 개선했다.
 


Q. 작년 3월, 난소암 치료의 새로운 치료 옵션인 `제줄라`가 국내에도 출시됐다. 그런데 제줄라는 BRCA 변이와 상관없이 사용할 수 있다고 들었다. 이 부분이 의미가 있나?
 
임명철 교수 = 안젤리나 졸리 때문에 BRCA 유전자가 많이 알려졌다. 그런데 여기서 중요한 포인트가 있다. 대부분의 난소암 환자들은 BRCA 변이 유전자를 보유하고 있지 않다는 점이다.
 
일반적으로 상피성 난소암 환자의 약 15% 정도만이 BRCA 1/2 변이 유전자를 가지고 있다고 확인된다. 다시 말해 약 85%의 환자들은 BRCA 변이 유전자를 보유하지 않은 셈이다.
 
제줄라가 국내 출시되기 전까지 BRCA 변이가 없는 대다수의 환자가 선택할 수 있는 표적 치료제는 존재하지 않았다.
 
또한 이전에 여러 번 재발을 경험한 환자에서 국내 허가된 표적 치료 옵션은 존재하지 않았다.
 
그런 점에서 제줄라는 BRCA 변이와 관계없이 폭 넓게 사용할 수 있는 최초의 PARP 억제제다. 제한적이었던 난소암 치료 환경을 개선했다는 점에서 가치를 찾을 수 있다.
 
Q. 제줄라의 허가 임상도 인상적이다. 우선 2차 유지요법의 효과를 보여준 NOVA 임상에 대해 듣고 싶다.
 
임명철 교수 = NOVA 임상은 난소암 2차 유지요법에서 제줄라의 임상적 유효성을 확인한 연구이다.
 
먼저 BRCA 변이는 gBRCA(생식세포) 변이, sBRCA(체세포) 변이로 나눠진다. NOVA 임상 연구에서 제줄라를 투여한 gBRCA 변이 환자군의 경우 무진행생존기간 중앙값이 21개월로 확인됐다. 위약 투여 시 5.5개월이었던 것과 비교해 약 4배 긴 값이다.
 
gBRCA 변이가 없는 환자에서는 제줄라 투여군이 9.3개월, 위약 투여군이 3.9개월으로 무진행생존기간 중앙값을 2배 이상 연장시켰다.
 
환자를 gBRCA 변이 유무에 따라 두 그룹으로 나눴지만, 사실 sBRCA 변이가 있는 환자도 gBRCA 변이가 없는 환자군에 포함돼 있다. 그래서 sBRCA 변이 환자에서도 제줄라의 유효성은 확인됐다고 볼 수 있다.
 
NOVA 임상 연구에서 확인된 제줄라 투여 시 위험비(HR, Hazard ratio)는 gBRCA 환자군의 경우 0.27로 나타났다. 이는 위험비가 73% 감소했다는 의미이다.
 
일반적으로 임상 연구를 진행했을 때 위험비가 0.75 정도로만 확인돼도 고무적이라고 이야기하는데, 0.27 정도의 수치가 나온 것은 PARP 억제제가 유일하다고 볼 수 있다.
 
제줄라는 상동재조합결핍(HRD, Homologous Recombination Deficiency) 양성 환자군에서는 위험비가 62% 감소됐으며, gBRCA 변이가 없는 경우에도 55%를 감소하는 획기적인 결과를 확인했다.
 
Q. 제줄라는 우리나라에서 QUADRA 연구로 4차 이상의 치료에 허가를 받았다.
 
임명철 교수 = QUADRA 임상 연구 결과를 통해 제줄라는 국내에서 백금 민감성 여부와 무관하게 BRCA 변이 및 백금 민감성인 HRD 양성 난소암 환자의 후기 단계 치료에서 허가를 받았다.
 
제줄라는 QUADRA 임상에서 임상적으로 유의미한 24%의 객관적 반응률(ORR, Overall response rate)과 8.3개월이라는 반응 지속기간 중앙값(mDOR, median Duration of response)을 보였다.
 
제줄라는 바이오마커와 관계없이 후기 단계 환자들에게서 개선된 전체 생존기간(OS, Overall Survival)을 확인했다. 제줄라 투여군의 전체 생존기간 중앙값은 17.2개월로, 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 1년 이하의 전체 생존기간 대비 개선된 값을 확인했다. 더불어 BRCA 변이 및 HRD 여부와 관계없이 모든 하위 그룹에서 연장된 전체 생존기간을 보였다.
 
특히 QUADRA 임상 연구는 최초로 HRD를 단독 바이오마커로 사용했다는 것, 백금 저항성 및 불응성 환자에서 고무적인 데이터로 의미를 더했다.
 
Q. 제줄라는 2019년 12월, 재발성 난소암 4차 이상 치료요법에서 국내 첫 번째로 적응증을 확대했다. 이 부분도 굉장히 의미가 있다고 들었다.

임명철 교수 = 제줄라는 이전에 3차 이상의 항암화학요법을 투여 받은 적이 있는 환자 중 백금 민감성 여부와 무관하게 BRCA 변이가 있는 환자 또는 백금 민감성 HRD 양성인 재발성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자에서도 단독으로 사용할 수 있도록 허가됐다. 이는 국내 최초다. 특히 HRD 양성에서 쓸 수 있는 약제는 제줄라 하나뿐이다.
 
2019년 12월 제줄라의 적응증 확대 전까지는 3차 이상 항암화학요법을 받은 환자들에게 사용 가능한 치료 옵션이 존재하지 않았다.
 
치료 옵션이 적고, 재발이 잦은 난소암은 이번 제줄라의 허가가 굉장히 의미가 크다.
 
처음에는 백금 민감성 재발이라도 재발이 지속되면 결국 백금 저항성으로 변하게 된다. 백금 저항성으로 확인된 환자는 결국 임상 연구를 알아보라고 말할 정도로 치료옵션이 없었다. 그만큼 4차 이상 구제요법에서 사용할 수 있는 치료제가 매우 절실한 상황이었다.
 
QUADRA 임상 연구 디자인 시 BRCA 변이가 있는 백금 불응성 환자와 백금 저항성 환자가 포함됐다. 그런데 제줄라 투여 시 임상적으로 유의미한 객관적 반응률을 보인 것은 환자들에게 큰 희망이라고 할 수 있다.
 
Q. 기존 PARP 억제제 대비 제줄라만의 특장점은 무엇인가?
 
임명철 교수 = 제줄라는 36시간이라는 긴 반감기를 갖고 있다. 그래서 투여 횟수 및 투약량이 적어도 질환 관리가 가능하다.
 
이러한 장점을 바탕으로 제줄라는 PARP 억제제 중 최초로 1일 1회 2~3캡슐만 복용할 수 있다. 이는 암 환자의 입장에서 복약 편의성을 크게 높인다.
 
또한 제줄라는 BRCA 변이뿐만 아니라 HRD 양성 환자에서도 유효성을 확인했다.
 
HRD를 나타내는 바이오마커는 gBRCA, sBRCA, RAD 등으로 다양하다. 난소암 환자 중 약 40%가 HRD 양성인 것으로 확인되며, 이러한 환자군에서 PARP 억제제의 효과가 조금 더 좋다고 알려져 있다.
 
무엇보다 NOVA 임상 연구에서 gBRCA 변이가 없으면서 HRD 양성인 환자군의 경우 제줄라 투여군, 위약군 각각 12.9개월, 3.8개월의 무진행생존기간 중앙값을 보이며 위약과 비교했을 때 우수성을 확인했다.
 
제줄라는 삽입, 결실, 치환을 보이는 통상의 BRCA 변이 뿐만 아니라 LGR(Large genomic rearrangement), 즉, 엑손 내 큰 단위가 변경돼 BRCA 단백질 기능상 문제가 있는 환자가 약 6% 추가로 포함돼 임상 연구가 진행됐다.
 
이러한 디자인은 오직 백금민감성 난소암에 제줄라를 적용한 NOVA에서만 확인할 수 있는 것이다.
 
이에 실제 진료 현장에서는 보다 많은 환자에게 제줄라를 적용시킬 수 있을 듯 보인다.
 
Q. 사실 치료제는 안전성도 중요하다. 제줄라의 경우 어떠한가?
 
임명철 교수 = 제줄라는 임상 연구를 통해 장기간 복용 시 양호한 안전성 프로파일을 확인했다. 만약 이상반응이 있더라도 충분히 조절 가능한 수준이다. 
  
제줄라의 권장 용량은 체중 및 혈소판 수치에 따라 환자별로 차이가 있다. 체중 77kg 미만 또는 혈소판 수치 150,000/μl 미만인 환자는 제줄라 200mg, 그 외 환자는 300mg을 권장한다. 국내 환자의 대부분은 200mg을 복용하는 편이다.
 
또한 NOVA 연구에서는 제줄라 치료 초기에 개인별 내약성에 따라 용량을 조절했다.
 
처음 한 달은 환자에게 맞는 용량을 맞춰 가는 시간으로, 이상반응이 나타나면 용량을 조절해 제줄라를 복용할 수 있다.
 
이상반응 발생했다면 잠깐 중단했다가 회복한 뒤, 다시 복용이 가능하다. 용량 조절 시에도 약제 효능에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
 
Q. 출시 초기이지만 실제 진료 현장에서 제줄라 처방 경험이 있는가? 처방 사례가 궁금하다.
 

임명철 교수 = 출시된 지 몇 개월 되지 않았지만, 환자에게 처방을 해봤다. 치료 옵션이 적은 암종인 만큼 효과 좋은 신약이 출시되면 당연히 관심이 갈 수 밖에 없다. 무엇보다 제줄라는 BRCA 변이 여부와 관계 없이 사용 가능한 PARP 억제제이지 않나.
 
임상 현장에서 치료 옵션을 선택할 때에는 약제 유효성뿐만 아니라 FDA 허가를 어떤 적응증까지 받았는지, 급여권에 어디까지 진입했는지, 환자 경제적 부담과 제약사 환급 프로그램까지 같이 논의를 하게 된다.
 
특히 요즘은 환자들이 약제에 대한 공부를 많이 한다. 어떤 환자는 제줄라를 콕 집어서 처방해 달라고 말하는 경우도 있다.
 
제줄라에 대한 환자들의 평가는 매우 긍정적이다.
 
PARP 억제제는 난소암 재발률을 획기적으로 낮추는 약제이기 때문에 환자들이 매우 선호하는 약제다. 임상 연구 결과, 제줄라를 투여받는 경우 위약 투여군과 유사한 삶의 질(QoL)을 유지했다. 실제 임상 현장에서도 마찬가지다.
 
난소암이 진단되면 일차적인 치료 방법으로 수술을 시행하는데, 수술이 성공적으로 끝나 완전관해 상태가 된다면 제줄라와 같은 PARP 억제제로 5년, 10년 장기 생존의 시너지를 기대할 수 있다. 또한 복강 내 항암화학요법(Intraperitoneal chemotherapy) 혹은 복강 내 온열항암화학요법 -HIPEC (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy)을 진행한다면 더욱 생존율을 높일 수 있다.
 
향후 임상경험의 축적이 필요하다고 사료된다. 최근 코로나19로 인해 제줄라 급여 상황이나 처방 경험을 공유할 수 있는 대면 미팅이 열리기 어렵다. 코로나19가 종식되면 다양한 논의를 통해 임상 적용이 더욱 활발해 질 수 있을 것이라 생각한다.
 
Q. 국내 난소암 치료 전문가로서 마지막으로 하고 싶은 말이 있다면?
 
임명철 교수 = 2016년에 NOVA 임상 연구가 영향력 있는 학술지인 NEJM에 독보적으로 게재됐다. 그 다음 해 ASCO에 참석했을 때 제줄라를 홍보하는 현수막이 학회장 내에 크게 걸려있던 장면이 기억난다.
 
환자들이 난소암을 더 이상 예후가 좋지 않은 암이라고만 생각하지 않길 바란다.
 
제줄라는 재발성 난소암 2차 및 4차 유지요법에서 유효성을 확인했을 뿐만 아니라 1일 1회 2~3정 복용이 가능해 환자 편의성이 높은 약제이다.
 
이처럼 좋은 약제들이 국내 출시되고 있는 만큼, 난소암을 진단받으면 좌절하지 말고 의료진을 믿고 치료를 잘 따라와 줬으면 한다. 


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