'벤타나 ALK 동반진단 검사'‥폐암 치료 패러다임을 바꾸다

[필.똑.기.사] 쉽고 빠르고 정확하며 비용효과적인 1석 4조, 벤타나 ALK(D5F3) 검사법
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2020-05-21 06:08

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 이제 암 치료는 단순히 '치료'에만 국한되지 않는다. 정확한 예측과 예방을 중심으로 패러다임이 변해가고 있기 때문이다.
 
개인 맞춤(Personalized) 치료, 정밀의학(Precision Medicine)에 대한 갈증은 동반진단(CDx)도 함께 성장하게 만들었다. 
 
동반진단이란 환자의 치료에 적절한 표적치료제를 사용하기 위해 약물의 반응성 및 안전성을 미리 예측하는 검사다.
 
이 분야에 있어 획기적이라 평가받는 분야는 바로 `ALK 비소세포폐암`이다.
 
여러 표적치료제가 나오면서, ALK 변이 환자를 빠르고 쉽게, 정확하게 진단하는 동반진단 기기가 필요했다.
 
그런데 여기 모든 조건을 충족하면서 비용효과적으로 평가받는 1석 4조의 검사법이 탄생했다. `벤타나 ALK 검사법(VENTANA anti-ALK(D5F3) CDx Assay)18`이 그 주인공이다.
 
[필요해서 만든 똑똑한 의료기기 사전]에서는 환자, 검사실, 판독실 모두에게 각광받고 있는 `벤타나 ALK 검사법`에 대해 알아본다.
 
*[필요해서 만든 똑똑한 의료기기 사전, 이하 필.똑.기.사]은 의료기기와 관련해 기업 관계자나 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
 
◆ 빠르고 정확한 'ALK 변이' 찾기‥동반진단-치료제 연계 맞춤의료

 
`역형성 림프종 인산화요소(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase)` 양성 비소세포폐암. 이름도 거창한 이 암은 비소세포폐암 환자 중 ALK 변이 유전자를 보유한 환자에서 나타나는 희귀암이다.
 
전체 폐암 환자의 약 85%가 비소세포폐암이라면, 이 중 약 4~5%에서 ALK 변이가 발생한다. 
 
비소세포폐암은 조기 진단 시 수술적 치료를 통해 완치를 기대할 수 있지만, 비소세포폐암 환자의 55~80%는 이미 국소적으로 진행됐거나 전이가 나타난 후 첫 진단을 받는 것으로 알려져 있다. 이에 비소세포폐암 환자 중 현실적으로 수술을 할 수 있는 비율은 4분의 1 미만에 그친다.
 
비소세포폐암은 국소 재발보다 뇌, 뼈, 간, 반대쪽 폐 등의 부위로 원격 전이가 많이 발생한다.
 
특히 ALK 유전자 양성을 나타낼 경우, 암 유전자의 공격력이 강하고 성장 속도가 빠르다고 알려져 있다. 일반적으로 ALK 유전자 표적 1차 치료를 받은 환자에서 1년 이내에 재발을 겪으며, 약 40~50%의 환자가 두개 내(intracranial) 전이를 경험한다.
 
그러나 ALK 변이 폐암에는 '표적치료제'가 나와있다.
 
ALK 변이가 있는 진행·전이성 비소세포폐암 환자는 ALK 표적치료제 복용 시 무진행 생존기간(PFS)이 약 3년까지 늘어나는 것으로 보고되고 있다. 
 
즉, ALK 변이를 빠르고 정확하게 진단해 최적의 치료를 받는 것이 생존 기간을 늘리는 '열쇠'인 셈이다.
 
하지만 ALK 유전자 변이를 확인하기 위한 검사법 '형광제자리부합법(FISH, Fluorescence in situ hybridization)'은 아쉬운 점이 있었다. 우선 검사 비용이 비교적 높고, 노동집약적인 검사의 특성상 소요시간, 숙련도 측면에서도 여러 한계가 있었다. 
 
FISH 검사에는 보통 2일이 소요되지만 병원에 따라 최대 2~3주가 소요되는 경우도 많았다. 매뉴얼 작업이 많아 검사실에서도 검체를 모아 뒀다가 특정 요일에 진행하는 경우가 많았고, 판독에 소요되는 시간도 길었다.
 
아울러 FISH 검사는 암실에서 형광현미경을 이용해 고배율(1,000배) 시야에서 100개 이상의 종양세포를 찾고, ALK TK Domain 양쪽에 붙은 작은 시그널 2개가 분리돼 있는지 일일이 찾아내는 방법으로 진행된다. 그래서 종양세포와 정상 세포를 명확히 구분하기 어려웠다.
 
뿐만 아니라 ALK 유전자가 가장 흔히 역전(inversion)을 일으키는 EML4 유전자의 위치가 매우 근접해 있어 시그널 분리를 정확히 측정하는 것도 힘들었다.
 
그렇지만 이는 벤타나 ALK 검사가 도입된 후 과거의 이야기가 됐다. 벤타나 검사는 보다 적은 수의 암 세포로 쉽고 빠르고 정확하게, 비용효과적으로 ALK 유전자 변이를 확인할 수 있다. 
 
벤타나 ALK 검사는 2015년 의료기기 동반진단 가이드라인 발간 후, 면역화학조직염색법 가운데 국내 최초로 허가된 동반진단 검사다.
 
'동반진단(Companion Diagnostics, CDx)'은 환자 개개인의 다양한 유전자 정보 및 질병 정보를 토대로 최적화된 치료 옵션을 찾아주는 진단법으로, 최근 '맞춤의료(Personalized Healthcare)'의 핵심 요소로 주목받고 있다.
 
무엇보다 벤타나 ALK 검사법과 '알레센자(알렉티닙)'는 로슈그룹의 대표적인 '동반진단-치료제 연계 맞춤의료(Personalized Healthcare) 플랫폼'이다. 알레센자의 글로벌 3상 ALEX 임상연구에 참여한 환자들도 ALK 유전자 변이 여부 확인을 위해 동반진단법인 벤타나 ALK 검사법이 활용됐다. '맞춤의료' 혜택을 볼 수 있도록 임상연구부터 세심한 설계와 디자인이 진행된 것이다.
 
국내에서는 '알레센자' 1차 치료 및 동반진단법인 '벤타나 ALK 검사법'의 보험급여가 이뤄지면서, 환자들이 경제적 부담을 줄이고 신속한 진단을 받을 수 있는 환경이 마련됐다.
 


Q. 이미 폐암으로 진단 받았는데, ALK 변이 검사를 또 받아야 하나요?
 
조승희 부서장(한국로슈진단 조직진단사업부 마케팅) = 비소세포폐암 환자의 경우, 폐암으로 진단받은 이후에도 적절한 치료방법의 결정을 위해 ALK 등의 유전자 변이를 확인합니다.
 
ALK 유전자 변이가 있는 환자들은 ALK 표적치료제를 통해 다른 항암화학요법 대비 효과는 높이고 부작용을 낮출 수 있습니다.
 
Q. ALK 유전자 변이 확인을 위한 검사는 언제, 어떻게 진행하나요?
 
조승희 부서장 = ALK 유전자 변이 검사는 비소세포폐암으로 진단받은 후 시행하게 됩니다. 생검이나 수술을 통해 얻은 종양조직으로 검사합니다. EGFR 유전자, ROS1 유전자 검사와 함께 진행하거나, 두 검사 이후 진행합니다.
 
Q. 맞춤의료에서 '동반진단 검사'가 중요한 이유는 무엇인가요?
 
조승희 부서장 = 동반진단 검사는 '맞춤의료'를 위해 고안된 검사법입니다.
 
같은 질환을 가진 환자에게 동일한 약물 치료를 하더라도 개인 간 특정 유전자는 차이가 나요. 그래서 체내 효소를 비롯한 단백질의 양과 기능이 다르게 발현하죠. 이는 개인별 약물반응(치료적 반응정도와 부작용)이 다르게 나타나는 이유가 됩니다.
 
그래서 치료에 적절한 환자군을 미리 선별해야 한다는 필요성이 높아졌고, 동반진단 검사가 주목받기 시작했습니다.
 
Q. 같은 검사법도 치료제에 따라 동반진단 검사, 동반보조진단 검사로 나눠지더라고요. 이 차이는 무엇인가요?
 
조승희 부서장 = 동반진단 검사법(Companion Diagnostics)은 특정 치료제에 적절한 환자군을 선별해내기 위해 시행하는 검사입니다. 동반보조진단(Complementary Diagnostics)은 치료제 사용에 꼭 필요하지는 않지만, 치료반응을 예측해 적절한 치료를 안내해주는 검사를 말합니다.
 
즉, 약 처방의 적절성 여부를 구분 짓는 것은 동반진단이고, 치료를 할 경우 효과가 좋을 것으로 예측해주는 것은 동반보조진단으로 볼 수 있습니다.
 
같은 검사법도 치료제에 따라 다르게 활용될 수 있으며, 대표적으로 로슈진단의 벤타나 PD-L1(SP263) 검사법 은 키트루다 치료에는 동반진단 검사, 옵디보 치료에는 동반보조진단 검사로 활용되고 있습니다.
 

Q. 동반진단 검사법과 치료제를 연계해 개발하는 '맞춤의료 플랫폼'이 환자에게 어떤 혜택을 줄 수 있나요?
 
조승희 부서장 = 치료제와 검사법이 따로 개발되는 것에 비해, 함께 개발되면 더욱 안전하고 효과적인 치료방법을 선택할 수 있는 맞춤의료 혜택이 높아집니다.
 
대표적으로 로슈그룹의 동반진단-치료제 연계 맞춤의료(Personalized Healthcare) 플랫폼이 있어요. '벤타나 ALK 검사법-알레센자'의 경우, 알레센자의 글로벌 3상 ALEX 임상연구 단계부터 동반진단법인 벤타나 ALK 검사법이 활용됐습니다. 그리고 현재 동반진단검사법과 치료제 모두 보험급여 적용을 받고 있습니다.
 
이러한 방식은 환자 입장에서 시행착오 없이 자신에게 적절한 치료를 빠르게 받을 수 있게 되죠. 더불어 맞춤의료이기 때문에 치료효과는 올라가고 부작용을 줄입니다. 동시에 불필요한 치료에 따른 시간, 비용의 낭비를 줄일 수 있다는 장점도 있습니다.
 
◆ `ALK 폐암` 맞춤의료에 중요한 한 획‥`벤타나 ALK 검사법`
 
 

`벤타나 ALK 동반진단 검사(VENTANA anti-ALK(D5F3) Companion Diagnostics Assay)`는 면역조직화학(Immunohistochemistry, IHC) 분석법을 통해 환자들의 폐암 조직에서 ALK 단백질을 검출하는 검사법이다.
 
기존의 검사법 대비 빠른 TAT(Turn Around Time, 결과 보고시간), 쉬운 판독, 정확성, 비용효과성을 두루 갖춰 환자와 검사실, 판독의 모두에게 각광을 받고 있다.
 
특히 폐암 영역은 진행성/말기 환자가 많아 신속한 치료가 중요하다. 그렇기 때문에 ALK 변이 여부를 정확하고 빠르게 제공하는 것이 동반진단 검사의 핵심가치로 인정받고 있다.
 
벤타나 ALK 동반진단은 세포를 직접 확인하는(Cell counting) 기존의 FISH 검사와 달리 자동화된 염색 과정 후 양성·음성 여부만을 판독하는 방식이다. 그래서 FISH 검사법보다 적은 수의 암세포만으로도 ALK 변이 여부를 판별할 수 있고 판독 소요시간도 단축했다.
 
또한 검사 시간도 약 3~4시간으로 기존 검사법의 2일 대비 획기적으로 줄었고, 자동화 기술 덕분에 매일 검사를 시행할 수 있어 기존의 2~3주 대비 훨씬 짧은 1~2일 만에 신속하게 결과를 확인할 수 있다.
 
아울러 벤타나 ALK(D5F3) 동반진단 검사는 ALK 상태를 평가함에 있어 민감도과 특이도가 높은 것으로 확인됐다. 최근에는 기존 검사(FISH)에서 ALK 변이가 음성으로 판정됐으나, 벤타나 ALK(D5F3) 검사에서는 양성으로 확인돼 ALK 표적치료제(잴코리) 치료를 받은 환자 사례도 보고됐다.
 
벤타나 ALK(D5F3) 동반진단 검사는 판독하는 조직의 형태학적 관찰이 가능하고, 염색된 슬라이드를 보관할 수 있는 등 검사와 판독의 편의성을 모두 높였다.
 
이러한 혁신성을 바탕으로 벤타나 ALK 동반진단 검사법은 2017년 제1차 보건복지부 신의료기술평가위원회에서 신의료기술로 인정받았다. 
 
그리고 지난해 3월부터는 보험급여가 적용됐다.
 
'표준화' 역시 벤타나 ALK(D5F3) 동반진단 검사의 큰 강점이다.
 
환자가 적절한 항암치료 방법을 선택하기 위해서는 검사의 일관성이 매우 중요한 역할을 한다. 이에 벤타나는 검사 키트부터 판독 가이드라인까지의 전 과정을 하나의 시스템으로 표준화했다.
 
이는 새로운 ALK(D5F3) 항체, 새로운 검출 키트(Optiview DAB IHC Detection kit), 증폭키트(Optiview Amplification kit), 음성 대조 항체(Rabbit Monoclonal Negative Control lg) 및 기타 액서서리 뿐만 아니라 BemchMark 슬라이드 자동염색기로 검사하고, 검사 결과를 판독하는 가이드라인을 포괄한다. 
 
로슈진단의 벤타나 ALK 검사법은 제약사업부 한국로슈의 알레센자의 동반진단검사법이다. ALK 변이를 확인하면 약 3년(34.8개월)에 달하는 무진행생존기간(PFS) 중간값을 입증한 알레센자 치료를 받을 수 있다.
 
현재는 벤타나 ALK 검사를 통해 알레센자 외에 '잴코리'와 '자이카디아'까지 총 세 종류의 폐암 표적치료제에 대해 적절한 환자군을 선별할 수 있도록 활용되고 있다.
 

Q. 벤타나 ALK 검사가 '동반진단 검사'라고 합니다. 이는 다른 진단법과 어떤 차이가 있나요?
 
조승희 부서장 = 동반진단 검사는 시행착오 없이 특정 치료제에 효과를 볼 수 있는 환자군을 미리 선별하는 과정입니다. 바이오마커(단백질 또는 유전자)를 기반으로 한 스크리닝 기술이죠.
 
크게 ▲특정 치료제에 높은 효과를 기대할 수 있는 환자와 그렇지 않은 환자를 선별할 때 ▲특정 치료제에 의한 심각한 부작용 위험이 있는 환자를 선별할 때 ▲특정 시기에 특정 치료제의 용량, 투여 시기, 투여 중지 실시 대상인 환자를 선별할 때 ▲치료제가 충분히 연구돼 효율적이라고 확인된 집단에서 환자를 선별할 때 활용된다는 목적성을 가지고 있어, 다른 진단법과 차이가 있습니다.

Q. 치료법에 대해서는 의사와 상담을 많이 해왔지만 '검사법'은 조금 생소하네요. 기존 검사법과 벤타나 ALK 검사법의 차이점은 무엇인가요?
 
조승희 부서장 = 벤타나 ALK 검사는 ▲효율성 ▲판독의 용이함 ▲동반진단 가이드라인에 의한 표준화로 정리할 수 있습니다. 검사 시간이 기존의 2~3주에서 1~2일로 획기적으로 단축됐고, 여러 세포를 하나하나 살펴볼 필요 없이 자동화된 염색 과정 후 소량의 세포로 손쉽게 판독됩니다.
 
벤타나는 신뢰성 높은 검사 결과를 제공합니다. 식약처의 동반진단 가이드라인에 맞춰 검사 키트부터 판독 가이드라인까지의 전 과정을 '표준화'했거든요. 동일한 조건으로 검사를 시행할 수 있고, 이는 검사의 일관성을 높여 환자가 적절한 치료방법을 선택하는 데 도움을 줍니다.
 
Q. 검사 방법의 차이가 치료제 선택에까지 영향을 주나요?
 
조승희 부서장 = 동반진단검사는 치료제 선택을 위한 검사입니다. 그렇기 때문에 검사의 정확도에 따라 치료제 선택에 영향을 줄 수 있습니다. 만약 ALK 변이가 음성으로 확인될 경우에는 표적치료제를 처방 받을 수 없겠죠.
 

Q. 그럼 벤타나 ALK 검사를 통해 ALK 변이가 있는 것으로 확인되면 어떤 치료를 받게 되나요? ALK 변이가 확인된 환자만 ALK 표적치료제 치료를 받을 수 있나요?
 
조승희 부서장 = 벤타나 ALK 검사법은 알레센자라는 표적치료제의 동반진단 검사법입니다. ALK 변이를 확인하면 약 3년(34.8개월)에 달하는 무진행생존기간(PFS) 중간값을 입증한 알레센자로 치료받을 수 있습니다.
 
또한 벤타나 ALK 검사법은 알레센자 외에도 잴코리와 자이카디아까지 적절한 환자군을 선별할 수 있도록 활용되고 있습니다.
 
Q. 벤타나 ALK 검사법은 검사결과를 얼마나 더 빠르게 받아볼 수 있나요?
 
조승희 부서장 = 벤타나 ALK 검사법은 세포를 직접 확인하는(Cell counting) 기존의 FISH 검사와 달리 자동화된 염색 과정 후 양성·음성 여부만을 판독하는 방식으로 진행됩니다. 기존에는 매뉴얼 작업이 많아 검체를 모아뒀다가 몰아서 검사했다면, 벤타나 ALK 검사법을 통해서는 매일 검사가 가능합니다.
 
또한 유전자 수준에서 재배열 여부를 확인하려면 여러 암세포를 일일이 확인해야 하지만, 벤타나 ALK 검사는 염색 후 변이 여부를 확인하는 방식으로 진행돼 검사 시간이 2일에서 3~4시간으로 단축됐습니다.
 
이처럼 신속한 동반진단 검사는 진행성/말기 환자가 많은 폐암 영역에서 적절한 치료를 빠르게 받는데 기여하고 있습니다.
 
Q. 벤타나 ALK 검사를 받거나 진행한 환자, 검사실, 판독실의 평가는 어떠했나요?
 
조승희 부서장 = 상당히 긍정적인 평가가 있습니다. 검사실에서는 자동화로, 판독실에서는 판독 시간의 단축으로 업무 효율성이 좋아졌거든요.
 
그동안 외주로 검사를 보내야 했던 검사실의 경우, 자체적으로 검사를 시행하게 됨으로써 환자에게 빠르게 결과를 제공할 수 있게 됐습니다. 
 
Q. ALK 검사의 '보험급여' 기준은 무엇인가요?
 
조승희 부서장 = 보건복지부 급여기준에 따르면, 식약처장이 동반진단으로 허가한 검사 시약을 사용해 특정 질환(비소세포폐암)에 특정 치료제(ALK 표적치료제) 처방 대상을 선별하는 경우, 동반진단 검사에 급여가 적용됩니다.
 
다만 비소세포폐암에 치료 약제 선택을 위해 ALK 동반진단 검사를 실시한 이후, 검사결과 불분명 등의 사유가 없는 이상 동일한 목적의 FISH 검사는 급여가 추가로 인정되지 않습니다.
 

Q. ALK 양성 비소세포폐암 외에도 로슈진단에서 출시했거나 준비하고 있는 맞춤의료 포트폴리오가 있나요?
 
조승희 부서장 = 한국로슈진단과 한국로슈의 맞춤의료 플랫폼은 폐암을 넘어 유방암으로 확대됐습니다.
 
올해 1월 출시된 면역항암제 '티쎈트릭' 병용요법은 동반진단 검사인 '벤타나 PD-L1(SP-142)'과 함께 허가돼, 그 동안 치료옵션이 없던 '삼중음성 유방암' 환자에게 맞춤의료의 길을 열어줄 것으로 기대됩니다.
 
로슈진단은 로슈제약 뿐만 아니라 다른 제약사와의 파트너쉽을 맺고 있습니다. 다양한 질환에서 보다 많은 환자에게 동반진단의 혜택을 제공하고자 함이죠.
 
현재 EGFR 양성 비소세포폐암 치료에서 타쎄바, 타그리소 치료를 받기 위해 'cobas EGFR Mutation Test ver.2'  검사법이 허가돼 있습니다.
 
그 밖에도 다양한 암종부터 만성질환까지 진단기술을 활용한 맞춤의료 혜택을 확대하고 있습니다.


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