생존율·삶의 질 향상‥`폼페병`에서 최초·유일한 '마이오자임'

[알.쓸.신.약] 폼페평은 조기 진단 및 즉각적인 치료 중요‥'마이오자임' 통해 환경 크게 변해
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2020-10-20 06:06

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 이름도 생소한 `폼페병`. 폼페평은 점진적으로 근육이 약해지는 진행성 신경근육질환이다.
 
폼페평의 원인은 산 알파-글루코시다아제(Acid alpha-glucosidase)라 불리는 효소의 부족 및 결핍이다. 효소가 결핍됨에 따라 체내에 글리코겐이 축적되는데, 이는 세포 손상을 초래한다.
 
얼마 전까지만 해도 폼페병은 치료할 수 없는 병이었다.
 
그런데 사노피의 장기 효소대체요법(ERT)인 `마이오자임(알글루코시다제알파)`이 등장하면서, 폼페병 치료 환경은 완전히 변했다.
 
마이오자임은 폼페평의 생존율과 삶의 질을 향상시킨, 최초이자 유일한 치료 옵션이다.
 
마이오자임주는 10세부터 70세의 후기 발병형 폼페병 환자 90명을 대상으로 진행된 78주간의 임상 연구에서, 6분간 보행거리(6MWT)의 개선과 예측 정상 노력성 폐활량(predicted normal FVC)의 안정적인 유지를 입증했다.
 
의사들은 빨리 ERT를 시작할수록, 환자들에서 심각한 문제가 발생하지 않는다는 점에 초점을 맞췄다. 조기 진단과 조기 치료가 강조되는 이유다.
 
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 긍정적인 결과를 이끌어낸 폼페병 치료제 '마이오자임'에 대해 알아본다.
 
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
 

◆ `조기 진단` 및 `즉각적인 치료`가 중요한 폼페병
 
 
`폼페병`이란 점진적으로 근육이 약해지는 진행성 신경근육질환으로, 세포 속 리소좀 내 산성알파글루시코다제(GAA) 효소의 부족 및 결핍이 원인이다. 
 
GAA 효소의 결핍으로 분해되지 못한 글리코겐은 체내에 축적돼 회복하기 어려운 근육 손상을 일으킨다.
 
폼페병 증상은 근육 쇠약 등 근육 관련 증상부터 진행성 횡경막 약화, 기관지염, 폐렴, 수면호흡장애 등의 호흡기 증상까지 매우 다양하다. 무엇보다 호흡부전은 폼페병 환자에서 가장 흔하게 발생하는 주요 사망원인이다.
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폼페병은 발병 시기에 따라 영아형 폼페병(Infantile onset Pompe disease, IOPD)과 후기 발병형 폼페병(Late onset Pompe disease, LOPD)으로 구분된다.
 
발병율은 IOPD의 경우 타이완의 3만 5천 명당 1명부터 네덜란드의 13만 8천 명당 1명까지 민족의 차이가 큰 것으로 보고되고 있으며, LOPD는 5만 7천 명당 1명으로 추정 보고되고 있다.
 
일반적으로 LOPD 환자들에게서 자주 나타나는 징후와 증상으로는 진행성 근위 근육 약화와 호흡부전, 경중증의 고CK(크레아틴키나아제)혈증이 있다.
 
이 중 진행성 근위 근육 약화는 LOPD 환자 대다수에서 발생하는 특징적인 증상 중 하나로 엉덩이를 좌우로 뒤뚱거리면서 걷는 등 일상 생활에 큰 불편을 초래한다.
 
LOPD는 진단 후 즉각적인 치료를 받지 못할 경우 장애와 조기 사망의 확률이 높아진다.
 
역학 연구 결과, LOPD 진단 후 휠체어와 호흡 보조기를 사용할 확률이 각각 연평균 13%, 8%씩 증가하는 것으로 나타났으며, 폼페병 환자의 사망 시 중간 연령도 54세에 불과한 것으로 확인됐다. 
 
실제로 폼페병 진단 후 10-15년이 경과한 환자의 51%, 45%가 각각 휠체어와 호흡 보조기를 사용하는 것으로 나타났다.
 
폼페병은 '조기 진단'과 '치료'가 매우 중요하다. 진단과 치료의 지연 정도에 따라 휠체어에 의존하거나 호흡 보조기를 사용하고, 더 나아가 조기 사망하는 등 심각한 결과가 나타날 수 있기 때문이다.
 
그런데 폼페병은 효소대체요법의 높은 치료 효과와 안전성에도 불구하고 진단이 지연되는 경우가 많다.
 
연구에 따르면, LOPD 환자들은 첫번째 증상이 발현된 이후 폼페병을 진단받기까지 약 8년 정도의 시간이 소요된다. 여기엔 폼페병을 전문으로 하는 의료진 부족, 연구 부족, 타 질환과의 혼선 등이 이유가 된다.
 
폼페병 환자에서 '호흡 기능' 이상은 보행장애보다 먼저 나타날 수 있는데, 실제 2000년부터 2013년까지 폼페병을 진단받은 홍콩 폼페병 확진 환자 10명 중 4명이 호소한 첫 임상증상도 야간 호흡 곤란이었다. 
 
이 밖에도 기립성 어지럼증 및 운동기능 장애, 피로, 하지약화 등의 증상이 보고됐다.
 
보행이 가능하면서도 호흡기능 이상 징후를 보이는 경우 미진단된 LOPD 환자일 수 있다.
 
따라서 신경근육질환 환자에게서 진행성 호흡곤란, 폐렴을 포함한 호흡기 증상이 관찰될 경우 폼페병을 의심해봐야 한다.
 
특히 자세 변경에 따라 FVC 감소율이 10% 이상 감소하는 '횡격막 약화'는 폼페병을 진단할 수 기준 중 하나이다. 
 
폼페병은 혈액GAA 효소활성 분석 및 유전자 검사를 통해 확진이 가능하다. 
 
혈액GAA 효소활성 분석에는 두 가지 방법이 있는데 DBS 키트를 사용해 혈액을 채취하는 건조혈반(Dried Blood Spot, DBS) 검사와 키트 검사 결과 양성일 경우 진행되는 전혈 샘플 분석이 있다. 
 
유전자 검사는 혈액GAA 효소 활성 분석으로도 확진 받지 못한 환자에게 실시된다.
 
 

Q. 국내에도 폼페병 환자가 꽤 있는 편인가요?
 
박형준 교수(강남세브란스병원 신경과) = 현재 국내에서 약 40여명 정도가 폼페병 진단을 받고 효소대체요법 치료를 진행 중에 있습니다.
 
Q. 발병 시기에 따라 영아형 폼페병(Infantile onset Pompe disease, IOPD)과 후기 발병형 폼페병(Late onset Pompe disease, LOPD)으로 구분되더라고요. 어느 쪽이 더 많나요?
 
박형준 교수 = 폼페병은 상염색체 열성 유전되고 GAA 유전자의 병적 변이로 인해서 발생하는 유전질환입니다.
 
폼페병의 발생률은 네덜란드에서 인구 40,000명 당 1명이고, 호주와 미국에서는 각각 8,686명 당 1명과 21,979명 당 1명이에요.
 
폼페병은 모든 민족과 인종에서 발생하지만 집단마다 발병률의 미세한 차이가 있습니다. 그래서 IOPD와 LOPD의 비율도 다르죠.
 
생후 1년 이전에 나타나는 IOPD는 중국남부, 타이완과 아프리카계 미국인에서 발병률이 높은 반면, 아동기 및 성인기에 나타나는 LOPD는 네덜란드에서 발병률이 높습니다.
 
병의 유전적 기반이나 가족 유전 패턴 등이 기여 원인으로 추측되지만 아직까지도 민족에 따른 발병률 차이에 대한 정확한 원인이 밝혀지지 않았습니다.
 
Q. 폼페병은 근육 손상이 오고, 이로 인해 장애와 사망으로 이어지던데요. 주요 증상이 무엇인가요?
 
박형준 교수 = IOPD 환자들은 잔존 효소가 없어 전신적인 근육약화, 간비대 및 혀비대, 비후성 심근병증, 심장기능이상 등의 증상이 나타납니다.
 
이로 인한 심부전 및 호흡부전은 환자가 1세 이전에 사망하게 되는 가장 주요한 원인이에요.
 
2세 이후에 발병할 경우에는 지속적인 근육과 호흡기능의 약화로, 결국에는 스스로의 힘으로는 움직이거나 숨 쉬는 것이 어려워집니다. 그러다 호흡 보조기나 휠체어에 의지하게 되고, 보통 20대에서 30대에 사망합니다.
 
LOPD는 근무력증상이 지속되면서 기면, 두통 등이 동반되거나 노력 호흡이 줄어듭니다. 이에 따라 폐활량이 감소하면서 호흡부전까지 발생하는데, 호흡부전은 LOPD 환자에서도 주 사망 원인입니다.
 

Q. 폼페병은 호흡과 거동에 장애가 발생하는 만큼 환자의 '삶의 질' 저하와 가족 '부담'이 클 것 같습니다.
 
박형준 교수 = 네, 맞습니다.
 
폼페병 환자들은 대개 달리기 장애, 계단 오르기 장애, 누운 자세 혹은 의자에서 일어나기 장애, 보행 장애, 옷 입기 장애 등 일상 생활 유지에 어려움을 겪습니다.
 
호흡근 문제로 폐활량이 감소되면서 야간 호흡곤란이 나타나기도 하며, 이로 인해 발생하는 수면 장애로 피로에 시달릴 수 밖에 없죠. 그만큼 환자들의 삶의 질 저하가 심각해요.
 
가족들도 거동이 불편한 환자에서 한시도 눈을 뗄 수가 없고, 치료를 위해 환자와 함께 주기적으로 병원에 방문해야하죠. 이 때문에 가족들도 직장생활이나 취미생활 등이 불가능하다는 어려움이 있습니다.
 
또한 국가가 폼페병 치료제 비용은 지원하고 있지만, 재활 치료비나 간병비, 그리고 의료보조용품 구입비 등의 비용은 환자 본인 부담 비중이 커 경제적인 어려움을 호소하기도 합니다.
 
Q. 폼페병의 임상 양상은 매우 다양하잖아요. 그 중에서 폼페병 의심 환자가 빈번하게 발견되는 진료과가 있나요?
 
박형준 교수 = 폼페병에서 가장 눈에 띄는 증상은 근골격계 증상과 호흡기 증상입니다.
 
근육병을 전문으로 치료하는 의사의 수가 매우 적기 때문에, 대부분의 폼페병 환자들은 증상에 따라 신경과나 호흡기 내과에 먼저 방문하는 경향이 있어요.
 
IOPD의 경우, 생후 수주 내 발견되는 심장의 비대에 의한 비후성 심근병, 근긴장도저하에 의한 근무력증, 호흡근 무력증, 기관지압박, 거대설 등에 기인하는 호흡곤란과 수유 불량 등이 특징적 임상 증상입니다.
 
LOPD의 중요한 임상적 특징 중 하나는 다른 근육병들에 비해 상대적으로 호흡근 침범이 심하고, 이로 인해 호흡부전이 조기에 발생한다는 점입니다.
 
환자의 30-40% 정도가 휠체어보다 인공호흡기를 먼저 사용하게 되는데, 이는 휠체어를 사용하기 시작하고 상당 기간이 경과해야만 호흡부전이 발생하는 다른 근육병들과 명확히 구분되는 특징입니다.
 
내원 환자가 근골격계 증상과 호흡기 증상을 동시에 보이는 경우 폼페병을 의심해봐야 합니다.
 

Q. '횡격막 약화'는 폼페병의 가장 특징적인 소견이라고 알고 있습니다. 폼페병을 진단하는 구체적인 방법은 무엇일까요?
 
박형준 교수 = 폼페병 진단에 있어 횡격막 약화의 기준은 '자세 변경에 따른 FVC 감소율 10% 이상'입니다.
 
LOPD 환자는 앉은 자세에서 누운 자세로 변경할 때 FVC 감소가 더욱 크게 나타나거든요. 보통 FVC 10% 이상 감소는 경증 횡격막 약화, 30% 이상 감소는 중증 횡격막 약화로 봅니다.  
 
Q. LOPD 환자들의 경우, 첫번째 증상이 나타나고 폼페병을 확진 받기까지 약 8년 정도의 시간이 소요된다고 들었습니다. 진단까지 오랜 시간이 걸리는 이유가 있나요?
 
박형준 교수 = 폼페병은 진단이 까다로운 질환입니다. 의료진에게도 생소한 희귀질환인데다 폼페병과 비슷한 증상을 가진 질병이 20여개에 이르기 때문이죠.
 
폼페병은 특히 팔다리 근위부의 근력저하가 현저하게 나타나는 팔다리이음근디스트로피(Limb Girdle Muscular Dystrophy)와 구분이 어렵습니다.
 
팔다리이음근디스트로피는 점진적으로 진행되는 근위부 근력저하, CK 수치 상승 등의 임상 소견만으로는 LOPD와 감별이 거의 불가능합니다. 근전도검사나 근생검을 시행하더라도 감별하기 힘든 경우가 흔해요.
 
따라서 폼페병 조기 진단을 위해서는 LOPD 환자들에서 비교적 흔히 나타나는 임상 소견들을 숙지한 후, LOPD 의심 환자에게 DBS 검사나 백혈구의 효소활성도 측정 또는 GAA 유전자 검사 등의 검사를 시행하는 것이 바람직합니다.
 
Q. 폼페병 진단을 하기 위해 사용하는 DBS 검사 방법이 꽤 정확한 편인가요?
 
박형준 교수 = DBS 검사는 혈액 샘플을 이용한 GAA 분석의 일종입니다. 신뢰할 만한 결과를 신속하게 확인할 수 있다는 장점이 있죠. 
 
검사 방법도 쉬워요. 검사지 원형 안쪽 부분을 만지지 않은 상태에서 환자 손가락의 혈액 채취 부위를 소독한 뒤 2mm 이하의 란셋으로 찌르면 됩니다.
 
정확한 검사 결과를 위해 첫 번째 핏방울이 아닌 두 번째 핏방울부터 닦아내야 해요. 한 번에 하나씩 원형 안쪽을 채운 후 수평 상태로 실온에 3-4시간 말리면 결과를 확인할 수 있습니다.
 
Q. DBS 검사, 유전자 검사 등 폼페병 진단에 필요한 과정에 대한 보험 급여 등 지원이 되고 있나요?
 
박형준 교수 = 진단과 관련된 검사의 일부가 보험 적용이 되고 있지만, DBS 스크리닝 검사의 경우 제약사가 운영하는 인도적 프로그램을 통해 주로 시행되고 있습니다.


◆ 희망이 된 ERT 요법, '마이오자임'의 효과와 안전성
 
 
폼페병은 효소대체요법(ERT)을 통해 치료가 가능하다. 이는 체내에서 자체적으로 생성하지 못하는 효소를 정맥주사로 주입하는 방법이다.
 
`마이오자임(Myozyme)`은 후기발병형 폼페병(LOPD) 환자를 대상으로 질환 진행을 약화시키고, 사망 위험을 낮추는 효과가 검증된 유일한 치료 옵션이다.
 
마이오자임은 인체 내 본래 존재하는 GAA 전구체와 매우 유사한 아미노산 서열 및 탄수화물 구조를 가지고 있으며, 정맥 주사로 체내 투여 시 리소좀 내 글리코겐을 글루코스로 분해해 글리코겐 축적을 방지하는 역할을 한다.
 
주요 임상 및 관찰 데이터에 따르면 마이오자임이 LOPD 환자의 운동 기능 개선 또는 유지, 호흡 기능의 유지, 생존율 향상에 긍정적인 영향을 주는 것으로 확인됐다.

LOPD 환자 90명을 대상으로 진행된 마이오자임의 안전성과 효능에 대한 78주간의 임상 연구 결과 마이오자임 투약군에서 6분간 보행거리(6MWT)의 개선과 예측 정상 노력성 폐활량(predicted normal FVC)의 향상이 나타났다.
 
LOTS 연장 연구에서도 마이오자임 치료를 유지한 환자에서 104주 동안 걸음거리의 개선과 폐 기능의 유지 효과가 입증됐다.
 
생존율에 있어서는 2002년부터 2011년까지 1,676명의 폼페병 환자들을 매년 추적 관찰한 연구에서 마이오자임으로 치료를 받은 환자가 치료받지 않은 환자보다 사망 가능성이 59% 낮은 것으로 나타났다.
 
2002년부터 2013년까지 408명의 폼페병 환자들의 10년이상 추적한 연구에서도 마이오자임으로 치료를 받은 환자에서 피로감이 적고 삶의 질이 회복되는 것으로 나타났다. 
 
 

Q. 폼페병에는 '마이오자임'이 대표 치료제라고 들었습니다. 치료 시작 시점에 따라 효과 차이가 있는지 궁금합니다.
 
박형준 교수 = 폼페병은 비가역적 근육 손상을 유발하는 진행성 신경근육질환입니다. 그래서 치료 전 이미 손상된 골격근을 회복하는 것이 어렵죠.
 
그렇기 때문에 조기 진단과 조기 치료가 중요한 것입니다.
 
IOPD 대상 연구 결과, 최소 1년 이상 치료를 진행한 경우 60%가 치료를 받지 않은 코호트 그룹 대비 심장근비대지표, 운동능력, 호흡기능 등 모든 부분에 걸쳐 증상 호전 후 유지되는 양상이 나타났습니다.
 
LOPD 환자가 치료를 받지 않는 경우 진단 후 5년 생존율은 95%이지만 30년 후의 생존율은 40%로 감소합니다.
 
반면, LOPD 환자가 마이오자임을 투약하는 동안 사망할 확률은 59%가 감소하고 8년간 치료를 받으면 약 1년 생존기간이 증가하는 것으로 알려져 있습니다.
 
또한 마이오자임 투약 환자의 3분의 2에서 보행 능력 및 호흡 기능이 향상되는 것이 확인됐습니다. 
 

Q. '6분 간 보행 거리'과 예측 정상 노력성 '폐활량' 외 마이오자임의 주목할 만한 지표가 있을까요?
 
박형준 교수 = 아무래도 '생존율' 관련 데이터가 주목됩니다.
 
2002년부터 2011년까지 영국, 미국, 호주, 캐나다, 독일, 네덜란드 등의 환자 데이터베이스를 바탕으로 마이오자임의 효과를 평가한 결과, ERT 치료를 받은 그룹과 그렇지 못한 그룹에서의 생존율이 각각 35%와 9%로 통계적으로 유의하게 나타났습니다.
 
Q. 다수의 임상 및 관찰로 안전성과 효과성이 증명됐다고 하지만, ERT 치료를 할 때 주의해야할 사항은 없나요?
 
박형준 교수 = ERT 중 가장 흔하게 나타나는 이상반응은 '주입 관련' 반응입니다. 단백질 주입으로 인한 빈맥, 발한, 홍조 등이 있어요.
 
대부분의 이상반응은 5번째에서 15번째 효소 주입 사이에 발생하지만, 예외적인 경우를 대비해 30분마다 활력 징후에 대한 감시가 필요합니다.
 
이 밖에도 피부 과민반응, 두드러기, 호흡기 증상, 기관지 경련 등으로 나타나는 면역글로블린E 매개성 과민성쇼크의 발생이 가능합니다.
 


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