심부전 치료제 목록에 당당히 합류
`SGLT-2 억제제`, 제대로 새 역사 만들어내다

당뇨병 환자의 심혈관 사망위험 감소 증명한 '자디앙'‥당뇨병 관계없이 '심부전', '신장질환'에 도전
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2020-10-30 06:06
[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] "SGLT2 억제제가 독립적인 심부전 치료제가 될 수 있을까?"
 
답은 단번에 들려왔다.
 
"YES."
 

유럽심장학회 가이드라인 의장(ESC chairman of 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular disease)을 맡았던 프란체스코 코센티노(Francesco Cosentino) 교수<사진>는 '자디앙(엠파글리플로진)'의 EMPA-REG OUTCOME 연구가 발표됐을 당시를 정확히 기억했다.
 
"EMPA-REG OUTCOME 연구 결과는 2015년 스톡홀롬에서 개최된 유럽당뇨병학회(EASD)에서 발표됐다. 당시 학술대회에 참여했을 때 현장에 있던 참석 연구자들이 기립박수를 칠 정도로 상당히 환영받았고 많은 사람들이 기뻐했던 연구 결과였다."
 
기존에는 당뇨병 환자의 치료는 혈당 조절에만 공격적, 집중적으로 초점이 맞춰졌다. 혈당 조절이 잘 되더라도 심혈관 혜택(CV benefit)으로 이어지는 경우는 없었다.
 
그런데 EMPA-REG OUTCOME 연구로 혈당 강하를 넘어 CV 혜택 및 사망률 감소까지 입증한 치료제가 나왔다.
 
그 결과, 2019년 유럽심장학회(ESC) 가이드라인에는 심혈관질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자들에게 심혈관 사건을 줄이기 위한 목적으로 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진 등이 권고됐다. 이 중 자디앙은 당뇨병 환자의 심혈관 '사망 위험 감소'를 위해 권고된 유일한 SGLT2 억제제다.
 
이제 자디앙은 당뇨병을 넘어, 당뇨병 유무와 상관없이 심부전, 신장질환 치료제로도 시장 개척을 예고하고 있다.
 
◆ EMPA-REG OUTCOME : 의미있는 첫걸음
 
 
2019년을 기준으로 전세계 성인 11명 중 1명이 당뇨병을 앓고 있다고 보고된다. 
 
국내에서도 30세 이상 성인 7명 중 1명은 당뇨병을 앓고 있는 것으로 추정되고 있으며, 유병률은 해마다 빠르게 증가하고 있다.
 
당뇨병은 유병인구가 많은 만큼 사망률도 적지 않다. 국제당뇨병연맹 조사 결과에 따르면 당뇨병에 의한 사망자는 2019년에만 약 420만 명으로 집계됐다.
 
당뇨병 환자가 사망하는 주된 원인은 '합병증'이다. 특히 당뇨병 사망 원인 중 65%는 심장질환이나 뇌졸중으로 조사됐다.
 
실제로 당뇨병 환자는 당뇨가 없는 사람에 비해 심혈관질환의 발생 위험이 2~5배 높은 것으로 나타났다.
 
당뇨병 환자에서 주된 사망원인이 심혈관 합병증인만큼, 심혈관질환 관리의 중요성이 전 세계적으로 강조되고 있다.
 
제2형 당뇨병 치료제인 `SGLT2 억제제`는 지난 몇 년간 당뇨병 환자 대상으로 심혈관 혜택을 입증해 왔다. 
 
베링거인겔하임과 릴리의 `자디앙`은 5년전 EMPA-REG OUTCOME 임상 연구를 통해 SGLT2 억제제 가운데 최초로 제2형 당뇨병 환자들의 심혈관질환으로 인한 사망 위험 감소 효과를 확인했다.
 
보다 구체적으로 보면, '자디앙'을 심혈관계 질환 발생 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 표준 치료제와 병용 사용한 결과, 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중(3-point MACE)의 전체 발생 위험은 14% 유의하게 감소했다. 
 
아울러 자디앙은 심혈관계 관련 사망(CV death)을 38%, 모든 원인에 의한 사망(All-cause Mortality)을 32%, 심부전에 따른 입원 위험(Hospitalization for Heart Failure)은 35% 유의하게 감소시켰다.
 
EMPA-REG OUTCOME 연구를 기반으로 분석한 결과, 자디앙을 장기적으로 사용시 그 혜택은 유지됐다.
 
위약 대비 연령에 따라 기대수명을 평균 1년에서 4.5년까지 연장하는 것으로 추정되면서, 결국 자디앙 치료가 생명을 연장시킴을 증명됐다.
 
이러한 심혈관 혜택을 토대로, 유럽심장학회(ESC)는 2019년 유럽당뇨병학회(EASD)와 공동으로 당뇨병, 전당뇨병 및 심혈관질환에 대한 치료 가이드라인을 개발했다.
 
가이드라인(ESC Clinical Practice Guidelines 2019)에서는 심부전으로 인한 입원 위험 감소와 당뇨병성 신장질환의 진행 감소를 위해 SGLT2 억제제를 권고했고, 제2형 당뇨병과 심혈관질환을 가진 환자에게 사망 위험 감소를 위해 SGLT2 억제제 가운데 엠파글리플로진을 권고한 바 있다.
 

Q. 다양한 SGLT2 억제제가 심혈관질환 관련 데이터를 발표하고 있다. 당뇨병과 심부전은 어느 정도로 연관성이 있는가?
 
코센티노 교수(카롤린스카 대학병원, Karolinska University Hospital) = 현재까지 발표된 연구 데이터들을 살펴보면, 제2형 당뇨병 환자에서 심부전 발생 위험이 꽤 높다는 것을 알 수 있다. 이는 결국 심부전으로 인한 입원 위험 또한 증가시킨다.
 
이런 점을 미뤄보아 당뇨병과 심부전은 상당히 밀접한 관계가 있다고 볼 수 있다. 
 
Q. SGLT2 억제제가 심부전에 좋은 결과를 보이자마자 많은 관심을 받고 있다. 치료 미충족 수요가 컸던 탓인가?
 
코센티노 교수 = 심부전은 2가지 유형으로 분류될 수 있다. 심박출률이 감소된 심부전(HFrEF)과 심박출률이 보존된 심부전(HFpEF)이 있다. 2가지 유형 모두 제2형 당뇨병 환자에서 발생 위험이 높다.
 
지금까지 여러 치료제가 개발돼 왔지만, 심박출률이 감소된 만성심부전(HFrEF) 환자들의 예후는 아직 좋지 않은 편이고, 심박출률이 보존된 만성심부전(HFpEF) 환자에서는 현재까지 사용 가능한 근거 중심의 치료제가 없는 실정이다.
 
이런 상황에서 최근 RCT 연구를 기반으로 유의한 결과를 보이는 SGLT2 억제제들이 앞으로 중요한 역할을 할 수 있지 않을까 기대가 모아지고 있다.
 
Q. SGLT2 억제제들의 심혈관 혜택이 확인되기 전 이야기가 궁금하다. 당뇨병 환자가 심혈관 위험을 가지고 있으면 혈당강하제도 복용하고 심혈관 위험도 낮출 수 있는 약제를 별도로 복용해야 했나?
 
코센티노 교수 = 그렇다. 당뇨병 환자의 90%는 과체중이거나 비만 환자고, 70%는 이상지질혈증까지 앓고 있다. 60% 이상은 동맥성 고혈압을 동반하고 있는 것으로 보고되고 있다. 여기서 알 수 있듯, 당뇨병 환자는 심혈관 위험 인자를 다양하게 갖고 있다.
 
과거에는 이런 다양한 위험 인자 중 한 가지만 선택적으로 공략하는 것으로는 부족했다. 그래서 당뇨병 치료법에는 다요소(multifactorial) 접근이 필요했다.
 
Q. EMPA-REG OUTCOME 연구 결과가 처음 공개됐을 때 반응이 상당히 좋았다고 들었다.
 
코센티노 교수 = 맞다. 상당히 좋은 반응을 이끌었다.
 
FDA에서는 지속적으로 당뇨병 치료제 대해 심혈관 안전성을 강조하고 있다. 현재 새로운 혈당강하제가 FDA 허가를 받으려면 심혈관 안전성 입증 자료를 필수적으로 제출해야한다.
 
EMPA-REG OUTCOME 연구는 심혈관질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자 7000여명을 대상으로 진행됐다. 엠파글리플로진의 심혈관 안전성을 파악하기 위한 목적으로 설계된 최초의 심혈관 아웃컴(CV outcome) 연구다. 
 
EMPA-REG OUTCOME 연구 결과, 엠파글리플로진이 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 사건(CV event) 자체를 유의미하게 감소시켰다. 뿐만 아니라 심혈관질환으로 인한 사망 위험도 감소시키는 것으로 확인됐다.
 
이런 결과는 당시 전세계 의사들로부터 큰 환영을 받았다. 
 
Q. 지난해 이 심혈관계 데이터를 기반으로 SGLT2 억제제가 ESC 가이드라인에 권고됐다. 내용을 자세히 알고 싶다.
 
코센티노 교수 = EMPA-REG OUTCOME 연구가 진행된 이후 카나글리플로진과 다파글리플로진 등 다른 SGLT2 억제제들도 심혈관 연구들을 진행했다.
 
CANVAS 연구, CREDENCE 연구, DECLARE-TIMI 58 연구 등이 진행됐고, EMPA-REG OUTCOME 연구와 유사한 결과들이 뒤이어 발표됐다.
 
이런 연구 결과들을 기반으로 2019년 유럽심장학회(ESC) 가이드라인에서는 심혈관질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자들에게 심혈관 사건을 줄이기 위한 목적으로 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진 등을 권고했다.
 
이런 권고 사항은 '권고등급 I, 근거수준 A(Class Ⅰ, Level of evidence A)' 수준으로 권고됐다.
 
ESC 근거수준 분류체계에 의하면, '근거수준 A'라는 것은 여러 RCT 연구에서 얻은 결과를 기반으로 하는 권고사항이라는 뜻이다.
 
SGLT2 억제제 전반에 대한 권고사항과 별개로, 심혈관질환을 가진 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 '사망 위험 감소'를 위해서는 SGLT2 억제제 계열 중 유일하게 엠파글리플로진만 권고하고 있다.
 
엠파글리플로진에 대한 권고 수준은 '권고등급 I, 근거수준 B’(Class Ⅰ, Level of evidence B)'에 해당한다. '근거수준 B'로 권고된 이유는 복수의 RCT 연구가 아닌 EMPA-REG OUTCOME 연구 하나만을 참고했기 때문이다.
 
◆ 독립적 '심부전 치료제'로 한 걸음
 
 
'SGLT2 억제제'가 당뇨병 동반 여부에 관계없이 심박출률이 감소된 심부전(HFrEF) 환자에서도 사망 위험 및 입원 위험 감소 효과를 보였다. 이를 통해 다시금 학계와 시장의 관심은 더욱 뜨거워졌다.
 
EMPEROR-Reduced 임상 연구는 EMPEROR(EMPagliflozin outcomE tRial in patients with chrOnic heaRt failure) 심부전 프로그램의 일환으로, 심박출률이 감소된 만성심부전환자(HFrEF)에서 자디앙의 안전성과 유효성을 평가했다. 연구에는 총 3,730명의 환자가 참여했다.
 
1차 평가지표는 독립적으로 판정된 심혈관계 사망이나 심부전에 의한 첫 입원이 발생하기까지 경과한 시간이다. 탑라인 발표 결과, 엠파글리플로진은 심혈관계 사망 또는 심부전에 의한 입원까지 시간의 복합 상대적 위험을 통계적으로 유의하게 25% 감소시켜 1차 평가지표를 충족했다.
 
주요 2차 평가지표 분석에서는 자디앙이 심부전으로 인한 첫 입원과 반복적인 입원 위험을 30% 감소시킨 것으로 나타났다. 또한 신기능 저하의 지표인 사구체 여과율(eGFR)의 감소는 위약 대비 자디앙 투여군에서 더욱 지연된 것으로 확인됐다.
 
추가적인 분석에서 1차 평가지표의 절대적 위험 감소율(ARR)은 16개월 동안 NNT(number needed to treat) 19명에 상응하는 것으로 나타났으며, 이는 심혈관계 사망이나 심부전으로 인한 입원을 예방하기 위해 필요한 환자의 수를 의미한다.
 
자디앙은 말기신장질환과 심각한 신기능의 손상 등 신장복합평가지표 에서 상대적 위험률을 50% 감소시키는 것으로 나타났다.
 
EMPEROR-Reduced 임상연구의 유효성 결과는 1일 1회의 자디앙 10mg 투여로 확인됐으며 용량 조절은 필요하지 않았다. 
 
최근 자디앙은 EMPEROR-Reduced 임상연구의 새로운 하위분석 결과를 보여주기도 했다.
 
심부전과 만성신장질환은 각각 입원 위험 및 심혈관계 원인으로 인한 조기 사망 발생 가능성을 증가시킨다. 한 질환이 다른 질환의 발병과 진행을 가속해 위험을 더욱 증가시키며 이는 더 나쁜 예후로 이어질 수 있다.
 
이번에 실시된 전체 평가지표 대상 분석 연구에서는 자디앙의 혜택이 만성 신장질환의 기저 유무에 관계없이 중증 신기능 장애 환자를 포함한 다양한 환자 하위 집단에서 일관되게 나타났다.
 
이 외에도 심박출률이 감소된 만성심부전 환자(HFrEF)에서 혜택을 보인 SGLT2 억제제들의 연구를 메타분석한 결과가 국제 의학 학술지 란셋(The Lanset)에 게재됐다.
 
메타분석은 엠파글리플로진(empagliflozin, 자디앙)의 EMPEROR-Reduced 임상과 다파글리플로진(dapagliflozin, 포시가)의 DAPA-HF 임상을 대상으로 진행됐다.
 
EMPEROR-Reduced 임상과 DAPA-HF 임상은 모두 각각의 SGLT2 억제제가 당뇨병 동반여부에 관계없이 심박출률이 감소된 만성심부전 환자에서 심혈관계 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시키는 것으로 확인됐다.
 
총 8,474명 환자를 대상으로 SGLT2 억제제(엠파글리플로진, 다파글리플로진) 모두 모든 원인으로 인한 사망 위험 13%, 심혈관계 사망 위험 14%를 감소시키는 것으로 분석됐다.
 
SGLT2 억제제는 심혈관계 사망과 심부전으로 인한 최초 입원 위험을 26% 감소시키고, 심혈관계 사망이나 심부전으로 인한 재입원 위험을 25% 감소시킨 것으로 분석됐다.
 
아울러 SGLT2 억제제는 복합평가지표를 현저하게 감소시킴으로써 신장을 보호한 것으로 분석됐다. 메타분석은 복합평가지표에서 28% 감소를 입증했다.
 
한편, 자디앙은 EMPEROR-Preserved 및 EMPA-KIDNEY 임상연구도 진행 중이다.  
 
EMPEROR-Preserved는 현재 승인된 치료 옵션이 없는 심박출률이 보존된 심부전 환자에서 심혈관계 사망과 심부전 입원에 대한 자디앙의 영향를 평가한 연구다.  EMPEROR-Preserved 임상연구 결과는 2021년 공개될 예정이다.
 
EMPA-KIDNEY 연구에서는 당뇨병 동반 여부에 관계없이 만성신장질환 환자의 신기능 악화와 심혈관계 사망 발생에 미치는 자디앙의 영향 평가를 진행하고 있다. 결과는 2022년에 발표될 예정이다.
 


Q . SGLT2 억제제는 이제 당뇨병 동반 여부에 관계없는 심부전을 대상으로도 유의미한 결과들을 내놓았다. 당뇨병 치료제가 이처럼 심혈관, 심장질환에서 혜택을 줄 수 있을 거라고 예상을 했는가?
 
코센티노 교수 = SGLT2 억제제들이 당뇨병과 관계없이 독립적으로 심부전에 효과를 보였다는 연구 결과에 크게 놀라지는 않았다. 왜냐하면 약제의 작용 기전을 바탕으로 SGLT2 억제제가 어느정도 심부전에 효과를 보일 것이라 예상했기 때문이다.
 
기본적으로 SGLT2 억제제는 기전 상 혈역학적 효과와 이뇨 작용 효과가 있다. 이런 작용들이 심부전 환자들에게 뭔가 영향을 줄 수 있겠다고 예상을 했다.
 
다만 학계에서는 이런 예상을 확인할 의학적 근거를 바란다. 
 
그리고 최근에 발표된 엠파글리플로진의 EMPEROR-Reduced 연구와 다파글리플로진의 DAPA-HF 연구에서 당뇨병 동반 여부와 관계없이 심박출률이 감소된 만성심부전(HFrEF) 환자에서 이 약제들이 긍정적인 결과를 보인다는 것을 확인했다.
 
연구를 통해 엠파글리플로진과 다파글리플로진의 심부전 혜택을 확인할 수 있게 돼 반갑게 생각한다.
 
Q. 최근 국제 의학 학술지 란셋(The Lancet)에 실린 EMPEROR-Reduced 임상과 DAPA-HF 임상의 메타 분석 결과도 발표됐다. 해당 논문에서 SGLT2 억제제의 심부전 혜택이 '계열 효과'라는 의견이 있다.
 
코센티노 교수 = 해당 메타분석에서 엠파글리플로진과 다파글리플로진 등이 심혈관 사망과 모든 원인으로 인한 사망에 있어 일관성 있게 위험 감소를 보였다.
 
그러나 메타분석 결과로 평가나 판단을 할 때 주의해야 할 점이 있다. 어떤 일반적인 효과에 대해 판단하거나 정보를 얻는데 있어 메타분석은 유용하다. 하지만 연구별로 디자인이 다르고, 각 연구에 참여했던 피험자들 간에 차이가 있기 때문에 메타분석 결과에 대해서는 주의를 기울여야 한다.
 
두 개의 연구 결과를 놓고 보면 유사점도 있고, 차이점도 분명히 있다. 심혈관질환을 동반한 당뇨병 환자에서 유의미하게 심혈관 사망 위험 감소 효과를 입증한 약제는 엠파글리플로진 밖에 없다. 반면 심부전 환자를 대상으로 한 결과는 반대인 상황이다.
 
결론적으로 이번 메타분석에서 시사하는 바는 심박출률이 감소된 만성심부전(HFrEF) 환자의 사망 위험 감소에 있어 엠파글리플로진의 직접적인 효과를 확인할 수는 없었으나, 전반적으로 동일한 환자군에 있어서는 사망 위험 감소 효과를 예상할 수 있었다.
 
즉, 심부전 혜택이 다파글리플로진과 엠파글리플로진 간 계열 효과(Class Effect)로 볼 수 있음을 의미한다.
 
아울러 심부전으로 인한 입원 위험 감소에 있어서도 모든 연구에서 일관성 있게 나타났다.
 
Q. 추후 발표될 유럽심장학회(ESC) 가이드라인에도 SGLT2 억제제 심부전 연구 결과가 반영될 수 있을까?
 
코센티노 교수 = 현재 공식적으로 발표되지 않은 사안이고, 내가 심부전 가이드라인 TF팀의 일원이 아니기 때문에 실제 반영 여부에 대해 명확하게 답변하기 어렵다.
 
그러니 이 답변은 개인적인 의견임을 강조하고 싶다.
 
개인적으로 기존 심부전 환자 치료에 있어 3가지 기본 약제로 꼽히는 베타차단제, MRA, 안지오텐신 전환효소 억제제에 더해, 심박출률이 감소된 만성심부전(HFrEF) 환자들의 표준 치료에 엠파글리플로진과 다파글리플로진이 포함되리라 예상된다.
 
2019년 유럽심장학회의 Diabetes, Pre-Diabetes, Cardiovascular Diseases 가이드라인에서는 이미 당뇨병과 심부전을 동반한 환자에게 SGLT2 억제제 사용을 '권고등급 I, 근거수준 A'로 권고했다. 아마도 추후 발표될 새로운 심부전 가이드라인에도 반영이 되지 않을까 생각한다.
 
Q. 최근에 ARNI, sGC 자극제 등 다양한 심부전 치료제들이 나오고 있다. 하지만 이 약제들은 모두 심박출률 감소된 만성심부전(HFrEF) 환자를 대상으로 한 약제들이다. 현재 심박출률이 보존된 만성심부전(HFpEF) 환자를 위한 치료제가 필요한 상황이라고 알고 있다. SGLT2 억제제가 HFpEF에도 효과를 낼 수 있을까?
 
코센티노 교수 = 아직 그 질문에 답변할 직접적인 근거는 부족한 상황이다. 현재 그 답을 찾기 위한 연구가 계속 진행 중이다. 대표적인 연구 중 하나가 EMPEROR-Preserved 연구다.
 
EMPEROR-Preserved 연구는 심박출률이 보존된 만성심부전(HFpEF) 환자를 대상으로 엠파글리플로진의 영향을 평가하고 있다.
 
일단 현재 기준으로 답변드릴 수 있는 부분은 기존에 진행된 연구들의 하위분석 결과가 전부다.
 
VERTIS 연구에는 심혈관질환을 동반한 당뇨병 환자 중 20% 이상이 2가지 유형의 심부전(HFrEF or HFpEF)을 가지고 있던 환자가 참여했다. 이를 통해 어떤 유형의 심부전이든, 심박출계수가 45% 이상 또는 이하 환자에서 SGLT2 억제제가 가지는 영향을 분석할 수 있었다.
 
하위분석 결과, HFrEF, HFpEF 관계없이 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시키는 효과가 확인됐다.
 
하위분석을 바탕으로 한 간접적인 결과이기는 하지만, EMPEROR-Preserved 연구 결과가 나오게 된다면 심박출률 보존된 만성심부전(HFpEF)에 대한 혜택 여부를 판명할 수 있을 것이다.
 
Q. SGLT-2 억제제의 여러 결과가 도출될수록 관심은 계속 커지고 있다.
 
코센티노 교수 = 우리 학계, 의료계는 SGLT2 억제제를 놓고 아주 흥미진진하고 기대하는 시기를 보내고 있다.
 
이미 엠파글리플로진은 당뇨병 환자들의 심혈관 사건에 긍정적인 영향을 줄 수 있다고 입증됐다. 당뇨병 환자를 치료할 때, 혈당 중심적인 접근에서 벗어나 심혈관 사건을 좀 더 집중적으로 관리할 수 있는 길을 열어준 셈이다. 
 
과거에는 이런 접근을 가능하게 하는 수단(tool)이 없었다. 그런데 이제 정말 환자들에게 다요소 접근으로도 불가능했던, 해소되지 않은 잔존 심혈관 위험을 줄여줄 수 있는 강력한 수단이 우리 손에 들어왔다.


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