20여 년의 결실‥'젤잔즈', 류마티스 관절염에서 '최초' 되다

[비하인드 씬] 전 세계 100개국에서 승인받아 36만 2,000명에게 처방
국내 최초 류마티스 관절염 JAK 억제제‥다양한 데이터 통해 효과 및 안전성 확인
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2021-10-21 06:08

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 'JAK 억제제'는 등장과 동시에 류마티스 관절염 치료 방향을 완전히 바꿔 놓았다. 특히 주사제가 아닌 '경구용' 제제라는 점에서 의료진과 환자의 관심을 모았다. 


그리고 JAK 억제제는 효과와 안전성 프로파일을 확인한 임상데이터로 금세 '류마티스 관절염'의 대표 치료제가 될 수 있었다. 


이 모든 시작은 화이자제약의 '젤잔즈(토파시티닙)'다. 젤잔즈는 류마티스 관절염 최초의 JAK 억제제이자, 이 시장의 문을 연 첫 타자이기도 하다. 


젤잔즈 개발은 화이자의 염증 및 면역 부서 소속 과학자 폴 박사의 여행길에서 단서를 얻었다.  

 

1993년 여름, 그는 버몬트에서 개최되는 회의에 초청받게 된다. 폴 박사는 당시 만삭이었던 아내 다이앤을 걱정해 참석을 주저했다. 그러나 아내의 강력한 권유로 폴 박사는 결국 회의에 참석하게 됐고, 여기서 미국국립보건원(National Institutes of Health, NIH)의 연구원이자 오랜 지인이었던 존 박사를 만난다.


폴 박사는 존 박사로부터 특정 효소를 발견했다는 소식을 전달받게 된다. 그 효소는 면역 기능에 유의미한 작용을 하는 키나아제(Kinase)였다. 

 

곧바로 화이자는 NIH와 긴밀히 협력해 개발에 돌입했고, 7년이 지난 2000년에 JAK 억제제 'CP-690,550'(추후 '토파시티닙'으로 명명됨)을 임상 개발 후보로 공개할 수 있었다. 


동물 실험과 인체 실험을 모두 거친 이 후보 약물은 류마티스 관절염 환자에서 가장 강력한 효과를 나타냈다. 또한 생물학적 제제에 효과가 없는 환자에서도 효과를 입증하며 학계의 주목을 끌었다. 


2011년 말 화이자는 FDA에 토피시티닙의 허가 신청서를 제출하게 됐고, 마침내 2012년 관절염 자문위원회와 투표를 거쳐 '젤잔즈'라는 제품명으로 안전성 및 효능 자격 증명을 인정받게 된다. 


◆ 신약 '젤잔즈', 국내에 상륙하다


[참고이미지 1] 젤잔즈 5mg.jpg

 

FDA 승인을 무사히 거친 젤잔즈는 미국을 시작으로 전 세계 류마티스 관절염 시장으로 진출했다. 


젤잔즈는 출시 이후 2014년 미국류마티스학회(ACR), 2016년 유럽류마티스학회(EULAR) 치료 가이드라인에 JAK 억제제 계열 최초로 류마티스 관절염에 효과적인 치료제임을 확인받았다. 


우리나라에서 젤잔즈는 FDA 승인 2년이 지난 2014년, 1개 이상의 생물학적 항류마티스 제제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 중등도 내지 중증의 성인 활성 류마티스 관절염 치료에 허가됐다. 


젤잔즈는 국내에 출시된 이후 급여 범위를 빠르게 확대하며 류마티스 관절염에서 영역을 넓혀갔다. 덕분에 환자의 치료 접근성도 좋아졌다. 


2015년 젤잔즈는 생물학적 항류마티스 제제에 반응이 불충분하거나 부작용 등으로 치료를 중단한 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자에 급여가 적용됐다. 그리고 2017년에는 생물학적 제제와 동등한 차수에서 사용할 수 있게 급여 범위가 확대됐다. 


◆ 9년 간의 임상 경험‥젤잔즈, '데이터'로 승부


JAK 억제제는 상대적으로 치료제로 사용된 기간이 짧다. 


그래서 류마티스 관절염 최초의 JAK 억제제인 '젤잔즈'는 임상데이터가 상당히 주시됐다. 


이에 응하듯 화이자는 젤잔즈의 임상데이터부터 리얼월드데이터, 장기 안전성 데이터까지 광범위하고 다양한 접근을 시도했다.


특히 젤잔즈는 JAK 억제제 중 최장 기간의 장기 안전성 데이터를 보유하고 있다. 


ORAL Sequel 장기 연장 연구(LTE)는 젤잔즈로 치료받은 4,481명의 환자를 대상으로 약 9.5년 간(2007년 2월 5일~2016년 11월 31일) 이상반응 및 효과를 추적했다. 


해당 연구 결과에 따르면, 젤잔즈는 기존에 보고된 허가 임상 연구 결과들과 유사한 안전성 프로파일을 보였다. 


아울러 작년 스위스, 북미 등 세계 각국에서 발표된 리얼월드데이터(RWD) 역시 JAK 억제제의 안전성과 효과에 대한 신뢰를 보여준다. 


이 연구들을 통해 젤잔즈는 임상 연구에서 확인된 데이터가 실제 임상 현장에서도 유효함을 보여줬다. 국내에서도 마찬가지로 젤잔즈의 활발한 RWE 연구가 진행되고 있다. 


스위스 소재 St. Gallen 병원과 Aarau 병원에서 수집된 데이터를 기반으로 발표된 젤잔즈의 리얼월드데이터에 의하면(연구기간: 2015년 1월부터2017년 4월), 총 144명의 류마티스 관절염 환자에서 이상반응으로 인해 치료 중단한 비율은 24.3%였다. 이는 ORAL Sequel 연구에서 보고된 비율인 25%(치료를 중단한 환자 비율)와 유사한 수준이다.


이 데이터에 포함된 모든 환자들은 미국류마티스학회(ACR)와 유럽류마티스학회(EULAR)가 2010년 제정한 진단 기준에 의거해 류마티스 관절염을 진단받았다. 환자들은 젤잔즈 5mg를 1일 2회 요법으로 치료받았다. 

 

해당 연구에서 젤잔즈로 치료받은 62.9%의 환자들이 낮은 질병 활성도를 달성했으며(중앙값: 319일), 50%의 환자는 관해를 달성한 것으로 나타났다(중앙값: 645일).


무엇보다 젤잔즈는 MTX 복용 없이 단독으로 치료해도 병용요법과 유사한 효과를 보였다. 이 역시 리얼월드데이터를 통해 다시금 인정받았다. 


북미 리얼월드데이터는 북미 지역 최대 규모의 전향적 추적 조사인 Corrona RA registry의 데이터를 사용했다. 젤잔즈의 연구 시작은 2012년 11월 6일, 환자 수 558명이다. TNF 억제제의 연구 시작은 2001년 11월 1일, 환자 수 8,014명이다. 코호트 연구 완료 시점은 2016년 1월 26일이었다. 


그 결과, 젤잔즈 치료군에서 단독요법과 병용요법의 유효성이 유의한 차이를 보이지 않은 것으로 나타났다.


그리고 젤잔즈 단독 혹은 병용요법은 3차와 4차 치료에서 MTX 및 TNF 억제제 병용요법과 대체로 유사한 낮은 질병 활성도 및 ACR20 중간값(17.9% vs. 19.4%)을 보였다.


◆ 화이자 염증 및 면역 부서(I&I)의 멈추지 않는 도전


[참고이미지2] 젤잔즈XR 서방정 11 mg.jpg

 

젤잔즈는 전 세계 100개국에서 승인받아(2021년 6월 기준) 36만 2,000명의 환자들(2020년 10월 기준)에게 처방됐다.


화이자는 최초의 JAK 억제제라는 젤잔즈 타이틀에 만족하지 않았다. 화이자는 끊임없는 연구를 통해 다양한 데이터 발표 및 환자 편의성 개선 등에 힘쓰고 있다. 


실제로 젤잔즈는 지난해 12월, 하루 한 번 복용 가능한 젤잔즈 서방정(XR 11mg) 신제형을 선보였다. 


화이자는 젤잔즈 외에도 류마티스·소화기·피부과 질환을 앓는 환자들에게 더욱 안전하고 효과적인 치료제를 제공하기 위해 노력하고 있다.


이러한 노력의 일환으로 화이자의 염증 및 면역질환 사업부는 R&D 핵심 프로그램인 'JAK 경로의 연구'와 관련한 과학 기술에 몰두하고, 동시에 'JAK 개발 프로그램' 을 진행하고 있다.


더불어 화이자는 염증과 면역학을 더 근본적으로 이해하고 치료법을 찾기 위해 면역관용(Immune Tolerance)를 전담하는 연구 개발 조직을 신설했다. 


뿐만 아니라 빅데이터를 활용해 화이자만의 독특한 지식 데이터 베이스를 구축했다. 화이자는 선진화된 분석 기술을 활용해 최적의 자가면역질환 환자 관리 및 치료에 대한 해결책을 연구하고 있다.


국내에서 젤잔즈 마케팅을 담당하고 있는 홍지영 PM은 "젤잔즈는 JAK 억제제의 선두주자로 시장을 선도하고 있는 만큼, 젤잔즈 뿐 아니라 JAK 억제제에 대한 장기적인 안전성과 유효성을 확인하고자 노력하고 있다"고 말했다. 


이어 그는 "화이자는 젤잔즈의 신제형 개발에 힘쓰고, 환자와 의료진에게 다양한 형태의 데이터를 제공하고 있다. 앞으로도 끊임없는 연구 개발을 지속하며 류마티스 관절염 치료에 해답을 찾아나가는데 기여할 예정이다"라는 포부를 밝혔다.

 

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