'JAK 억제제' 기전 자체의 문제?‥"'안전성' 정면 돌파한다"

제약사들, 장기 안전성 결과 공개‥"주요 표적 타깃이 조금씩 다르므로 '제품별'로 봐야"
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2021-12-02 06:04

20210908193225_fcnnrxrb.jpg

 

[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 'JAK 억제제'와 관련된 안전성 문제는 전반적인 처방 시장을 위축시켰다. 


그러나 제약사들은 이 안전성을 JAK 억제제 계열 전체의 문제로 보기엔 무리가 있다고 지적했다. 


JAK 억제제의 안전성 문제는 화이자의 '젤잔즈(토파시티닙)' ORAL Surveillance 연구에서 시작됐다. 

 

이 연구는 적어도 1개 이상의 심혈관 위험인자를 보유한 50세 이상의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 했다. 시판 후 임상시험에서 젤잔즈 5mg, 10mg는 TNF 억제제 대비 주요 심혈관계 사건(MACE) 및 악성 종양 발생률이 높았다. 


이 결과가 발표된 후 FDA는 JAK 억제제 기전이 심장마비, 뇌졸중, 암, 혈전, 사망 등 심장 관련 사건의 위험을 증가시킨다고 결론 내렸다. 그리고 예정돼 있던 JAK 억제제 계열의 추가 적응증 및 신규 허가 심사 일정을 모두 연기시켰다. 


하지만 제약사들은 가만히 지켜보고 있을 수만은 없었다. 


시중에 출시됐거나, 개발되고 있는 JAK 억제제들은 JAK1과 JAK3을 주로 차단하는 젤잔즈와 타깃을 달리하기 때문이다. 


JAK 효소는 JAK 1, JAK 2, JAK 3와 더불어 TYK2로 정리된다. 


대표적으로 릴리의 '올루미언트(바리시티닙)'는 JAK1과 JAK2를 억제한다. 


최근 릴리는 올루미언트의 류마티스 관절염 환자 대상 장기 안전성 데이터를 공개했다. 이를 통해 JAK 억제제 전체가 아닌 아닌 제품별로 판단해야 한다는 의견에 힘을 보탰다. 


릴리는 9개 임상과 1개의 장기 연장 연구를 통합 분석했다. 여기엔 최대 9.3년 동안 올루미언트를 투여받은 류마티스 관절염 환자가 포함됐다. 

 

그 결과, 올루미언트의 주요 심혈관 부작용(MACE) 발병률은 100명당 0.51명(patient-years)이었다. 이 분석은 평균 4.6년 동안 올루미안트 4mg, 2mg를 복용한 환자 3,770명을  대상으로 했다.


최소 하나의 기존 심장 위험 인자를 가진 50세 이상 환자의 하위 그룹에서, MACE의 발병률은 100명당 0.77명(patient-years) 더 높았다.


후자의 환자 모집단은 젤잔즈에 대한 시판 후 안전성 연구를 기준으로 삼았다. 젤잔즈의 MACE 발병률은 5mg 투여량에서 100명당 0.91명(person-years)이었고, TNF 억제제는 0.73명이었다. 이 차이는 젤잔즈에게 24%의 위험을 증가시켰다.


올루미언트의 암 발병률과 관련해서는 100명당 0.92명(person-years)이었다. 화이자의 시판 후 임상에서 젤잔즈는 1.13명의 암 발생률을 기록했으며, TNF 억제제는 0.77명이었다.


모든 것을 종합해 봤을 때, 올루미언트는 이전 임상들과 유사한 안전성 프로파일이 확인됐다. 


애브비의 '린버크(유파다시티닙)'는 JAK1에 더 높은 친화력(affinity)과 선택성(selectivity)을 가진다. 애브비는 린버크의 안전성 신뢰를 얻기 위해 여러 근거를 끊임없이 제출하고 있다. 


2021 유럽류마티스학회(EULAR)에서 발표된 SELECT-COMPARE 임상에 따르면, 린버크 및 MTX 병용요법 치료를 받은 성인 류마티스 관절염 환자군에서 3년간 임상적 관해 및 낮은 질병 활성도를 유지한 비율이 휴미라(아달리무맙) 대비 높게 나타났다. 


린버크 15mg의 3년 동안의 안전성 프로파일은 이전에 보고된 안전성 프로파일 및 제3상 통합적 안전성 분석 결과와 일치했다.


주요 심혈관계 이상반응(MACE) 발생률은 린버크와 휴미라 모두에서 100환자-년당 0.4건으로 확인됐다. 정맥혈전색전증(VTE)의 경우 린버크가 100환자-년당 0.3건, 휴미라는 100환자-년당 0.5건이었다. 악성 종양 발생률(비흑색종 피부암 제외)은 린버크가 100환자-년당 0.6건, 휴미라가 100환자-년당 0.7건으로 나타났다.


또 류마티스 관절염 환자 대상 린버크 임상 연구에서 확인된 데이터를 포함 통합적 안전성 분석 결과, 린버크 15mg은 최대 4.5년의 치료 기간 동안 새로운 안전성 위험이 확인되지 않았다.


중등도에서 중증의 아토피 피부염 대상 Heads Up 분석에서도 린버크 안전성 결과는 기존의 2b상 및 3상 글로벌 연구에서 관찰된 것과 일치했다. 새로운 안전성 위험은 관찰되지 않았고, 린버크 30mg는 주요 심혈관 질환(MACE)이나 정맥혈전색전증(VTE)이 보고되지 않았다. 


OLE 연구에서도 40주차까지 치료를 지속한 경우와 두필루맙에서 린버크로 교체 투여한 대상자들에서 린버크 30mg의 안전성 프로파일은 3상 아토피 피부염 연구인 Measure Up 1, Measure Up 2, AD Up에서 관찰된 린버크의 안전성 프로파일과 일치했다.


OLE 연구에서 린버크 치료 환자의 중대한 이상반응과 심각한 감염 발생률은 100환자-년(PY) 대비 각각 6.6, 2.5건이었다. 40주의 치료 기간 동안 악성 종양, 위장관 천공, 주요 심혈관계 이상 반응(MACE), 혈전색전증 보고는 없었다. 69세 여성이 골관절 결핵으로 사망한 사례 1건이 있었으나, 그 밖에 새로운 안전성 위험은 관찰되지 않았다. 


'TYK2 억제제'를 개발 중인 BMS도 '듀크라바시티닙(deucravacitinib)'의 안전성에 자신감을 보였다. TYK2는 JAK4라고도 불리우며, TYK2 억제제는 염증과 면역 반응에 관여하는 사이토카인 IL-23, IL-12, 제1형 IFN을 선택적으로 억제한다. 


업계는 TYK2 억제제도 앞선 JAK 억제제 계열과 마찬가지로 심사에 차질이 있을 것이라 예상했다. 그런데 FDA는 내년 9월 10일까지 듀크라바시티닙의 판상 건선 적응증을 심사하겠다고 발표했다. 


판상 건선 연구인 POETYK PSO-1 및 POETYK PSO-2 임상에서 듀크라비시티닙은 오테즐라(아프레밀라스트) 대비 더 많은 환자에게서 75% 피부 개선을 달성했다. 


아울러 듀크라바시티닙은 JAK 억제제와 다른 차별화된 안전성 프로파일을 보여줬으며, 장기적인 안전성에서도 기대를 받고 있다. 


현재 듀크라사비시팁은 궤양성 대장염 및 크론병 등 염증성 장질환에 대한 임상이 진행 중이며, 건선성 관절염에도 접근하고 있다. 


한 의료계 관계자는 "JAK 억제제는 각 염증매개물질 신호 경로에 특이적으로 작용하는 서로 다른 약동학적 특성을 갖고 있다. 그러므로 각 JAK 억제제들은 임상 결과와 그 특성에 기반해 개별적으로 평가돼야 한다"고 조언했다. 


<© 2021 메디파나뉴스, 무단 전재 및 배포금지>'대한민국 의약뉴스의 중심'메디파나뉴스

관련 기사

[제약ㆍ바이오] 최근기사

많이 본 뉴스


댓글 쓰기

독자들이 남긴 뉴스댓글


Generic & OTC


박으뜸기자의 다른 기사

로그인/회원가입 닫기